La topología cromosómica alterada impulsa programas oncogénicos en GIST con deficiencia de SDH

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• La epigenética
• La genómica

Sus antecedentes:

• Las aberraciones epigenéticas son comunes en el cáncer pero poco conocidas.
• Algunos tumores del estroma gastrointestinal (GIST) con deficiencia de succinato deshidrogenasa (SDH) muestran hipermetilación global del ADN en lugar de mutaciones en la quinasa.

Objetivo del estudio:

• Investigar los mecanismos por los cuales las alteraciones epigenéticas activan programas oncogénicos en GIST con deficiencia de SDH.
• Para mapear la metilación del ADN, los aislantes CTCF, los potenciadores y la topología cromosómica en diferentes subtipos de GIST.

Principales métodos:

• Mapeo sistemático de la metilación del ADN, aislantes CTCF, potenciadores y topología cromosómica.
• Edición de genes mediada por CRISPR en un modelo GIST.
• Establecimiento y análisis de un modelo xenograft derivado del paciente (PDX).

Principales resultados:

• Los GIST con deficiencia de SDH muestran una metilación del ADN que reemplaza la unión CTCF en cientos de aislantes.
• La pérdida de un aislante específico en los GIST con deficiencia de SDH altera la topología del genoma, activando el oncogén FGF4.
• Un modelo de xenotransplante derivado del paciente confirmó los defectos epigenéticos y la sensibilidad a la inhibición de FGFR y KIT.

Conclusiones:

• Las alteraciones epigenéticas, incluidos los defectos del aislador y la topología alterada del genoma, pueden impulsar la oncogénesis en los GIST que carecen de mutaciones canónicas.
• Estos hallazgos destacan nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a las vías epigenéticas aberrantes en los GIST, particularmente utilizando inhibidores de FGFR.