Reducción selectiva del alelo de la proteína HTT mutante por los compuestos de enlace HTT-LC3

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Biología molecular
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• La agregación de proteínas, en particular las proteínas mutantes, subyace a numerosas enfermedades conocidas como proteopatías.
• La enfermedad de Huntington es un trastorno neurodegenerativo causado por la proteína huntingtina mutada (mHTT) con un tracto expandido de poliglutamina (polyQ).
• La reducción de los niveles de proteínas causantes de enfermedades es una estrategia terapéutica para las proteopatías.

Objetivo del estudio:

• Para identificar los compuestos que pueden apuntar a la mHTT para el aclaramiento autofágico.
• Investigar si los compuestos que se unen a la cadena ligera 3 de la proteína 1A/1B asociada a los microtúbulos (LC3) y a la mHTT pueden reducir los niveles de mHTT y rescatar los fenotipos de la enfermedad.
• Explorar el potencial de estos compuestos contra otras enfermedades de expansión de poliQ, como las causadas por la ataxina-3 mutante (ATXN3).

Principales métodos:

• Para identificar los compuestos se empleó un cribado basado en microarrays de pequeñas moléculas.
• Los compuestos fueron probados para la interacción con LC3 y mHTT, pero no con HTT de tipo salvaje.
• Los ensayos se realizaron en modelos celulares e in vivo (mosca y ratón) de la enfermedad de Huntington.

Principales resultados:

• Se identificaron cuatro compuestos que se unen tanto a LC3 como a mHTT.
• Estos compuestos apuntaron con éxito el mHTT a los autofagosomas, lo que condujo a una reducción selectiva de alelos en los niveles de mHTT.
• Se rescataron fenotipos relevantes para la enfermedad en modelos celulares y animales; los compuestos también redujeron los niveles de ATXN3 mutante.

Conclusiones:

• El estudio presenta nuevos compuestos capaces de dirigirse a la mHTT para la degradación autofágica.
• Este enfoque demuestra el potencial de los compuestos de unión de autofagosomas para el tratamiento de la enfermedad de Huntington y otros trastornos de expansión de la poliQ.
• Los compuestos identificados representan candidatos terapéuticos prometedores para las proteopatías impulsadas por proteínas poliQ expandidas.