Itaconil-CoA forma un biradical estable en la metilmalonil-CoA mutasa y descarrila su actividad y reparación

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Metabolismo inmunológico
• Enzimología

Sus antecedentes:

• El itaconato es un inmunometabolito con propiedades antiinflamatorias y bactericidas.
• Itaconil-CoA, su derivado, inhibe la metilmalonil-CoA mutasa (MCM) dependiente de la vitamina B12 a través de un mecanismo no caracterizado.

Objetivo del estudio:

• Aclarar el mecanismo por el cual el itaconil-CoA inhibe la MCM de la tuberculosis humana y de Mycobacterium.
• Caracterizar la interacción entre el itaconil-CoA y la coenzima B12 dentro del MCM.

Principales métodos:

• Pruebas de inhibición de enzimas.
• Caracterización biofísica, incluida la cristalografía y la espectroscopia.
• Análisis de los añadidos de cofactores enzimáticos.

Principales resultados:

• Itaconil-CoA es un inactivador suicida de MCM tanto en humanos como en M. tuberculosis.
• Se forma un adducto biradical estable entre el derivado de itaconil-CoA y la fracción 5'-deoxyadenosyl de la coenzima B12.
• La inhibición interrumpe la interacción de MCM con las proteínas de reparación auxiliares, que involucran distintos radicales de cobalto y carbono.

Conclusiones:

• El mecanismo de inhibición de MCM implica la formación de un adducto biradical estable, que interrumpe el ciclo catalítico.
• Este hallazgo revela un nuevo modo de inactivación de la enzima y tiene implicaciones para la comprensión del papel del itaconato en el metabolismo de los patógenos.
• La MCM micobacteriana se identifica como un objetivo del itaconato, junto con otras enzimas en las vías metabólicas del propionato.