Mecanismo estructural de un punto de control de activación de la Rag GTPasa por el complejo lisosomal de la...

Área de la Ciencia:

• Biología celular
• Biología molecular
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• La folliculina supresora de tumores (FLCN) es crucial para la activación dependiente de nutrientes de la señalización mTORC1.
• FLCN exhibe actividad de la proteína activadora de la guanosina trifosfatasa (GTPasa) hacia RagC, un regulador clave de mTORC1.
• Durante la inanición, el FLCN se reubica desde el citosol a los lisosomas, lo que sugiere un papel en la función lisosómica.

Objetivo del estudio:

• Esclarecer la función lisosómica de la FLCN mediante la determinación de la estructura del complejo lisosómico humano de la FLCN (LFC).
• Comprender cómo se regula la actividad GAP de FLCN dentro del entorno lisosomal.
• Investigar el papel de la LFC en el control de la señalización mTORC1 y la biogénesis lisosómica.

Principales métodos:

• Reconstitución del complejo lisosomal FLCN humano (LFC) que incluye FLCN, FNIP2, RagA^GDP: RagC^GTP, y el complejo Ragulator.
• Determinación de la estructura criomicroscópica del LFC con una resolución de 3,6 angstroms.
• Análisis de la actividad RagC-GAP de FLCN en el LFC reconstituido.

Principales resultados:

• La estructura cryo-EM reveló que la actividad RagC-GAP de FLCN está inhibida dentro del LFC debido a la obstrucción estérica de un residuo catalítico de arginina.
• El desmontaje del LFC libera la actividad GAP de FLCN.
• Esta actividad GAP regulada influye en la regulación dependiente de mTORC1 del factor de transcripción E3, un regulador maestro de la biogénesis lisosomal.

Conclusiones:

• El complejo lisosomal FLCN (LFC) actúa como un punto de control crítico en la señalización mTORC1.
• El estado inhibidor de FLCN dentro de la LFC evita la activación prematura de mTORC1 durante la privación de nutrientes.
• El desmontaje regulado del LFC permite un control adecuado de la biogénesis lisosómica en respuesta a las señales celulares.