Mutabilidad adaptativa de los cánceres colorrectales en respuesta a terapias dirigidas

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• La genética

Sus antecedentes:

• La resistencia a los medicamentos es un gran desafío en el tratamiento del cáncer, a menudo atribuido a las células resistentes preexistentes.
• La mutabilidad adaptativa, donde los organismos aumentan las tasas de mutación bajo estrés, es conocida en las bacterias pero menos comprendida en los cánceres humanos.

Objetivo del estudio:

• Investigar si las células humanas de cáncer colorrectal utilizan la mutabilidad adaptativa para evadir el tratamiento dirigido.
• Comprender los mecanismos moleculares subyacentes a la mutabilidad inducida por la terapia en el CCR.

Principales métodos:

• Inhibición de las vías del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) / BRAF en las células CRC.
• Análisis de la expresión génica de reparación del ADN (reparación de desajustes y recombinación homóloga).
• Evaluación de los daños en el ADN, las tasas de mutación y la inestabilidad de los microsatélites en las células tolerantes a los fármacos y en los xenografts derivados de pacientes.

Principales resultados:

• La inhibición del EGFR/ BRAF condujo a una regulación a la baja de los genes de reparación del ADN y a una regulación a la alta de las polimerasas propensas a errores en las células persistentes.
• Los niveles de proteína MMR disminuyeron en xenografts derivados de pacientes y en muestras tumorales durante el tratamiento.
• La terapia dirigida indujo daño en el ADN, aumentó la mutabilidad celular y desencadenó la inestabilidad de los microsatélites.

Conclusiones:

• Las células de cáncer colorrectal humano pueden mejorar su mutabilidad para evadir la presión terapéutica, similar a los organismos unicelulares.
• La mutabilidad adaptativa representa un nuevo mecanismo de resistencia a los medicamentos en el cáncer que justifica una mayor investigación.