La deficiencia genética de la interleucina 6 atenúa el riesgo cardiovascular en la hematopoyesis clonal

Área de la Ciencia:

• La genética
• Cardiología
• Hematología

Sus antecedentes:

• La hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (CHIP) implica la expansión clonal de células madre hematopoyéticas con mutaciones adquiridas.
• CHIP está relacionado con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV), en particular infarto de miocardio.
• La expresión elevada de IL-6 e IL-1β en CHIP sugiere que la vía IL-6 es un objetivo terapéutico potencial para la prevención de ECV.

Objetivo del estudio:

• Investigar la asociación entre CHIP y los eventos de ECV incidentes.
• Determinar si la inhibición genética de la vía IL-6 modifica el riesgo de ECV en los portadores de CHIP.
• Explorar el impacto del tamaño del clon CHIP en el riesgo de ECV y su modificación por la señalización de IL-6.

Principales métodos:

• Se analizaron datos de secuenciación de exomas de 35.416 participantes del Biobanco del Reino Unido sin prevalencia de ECV.
• El estado de CHIP se identificó en base a mutaciones en genes como DNMT3A o TET2.
• La mutación codificante de IL6R p.Asp358Ala sirvió como un sustituto genético para la inhibición de IL-6, y se evaluó su interacción con CHIP en la ECV incidente.

Principales resultados:

• CHIP se identificó en el 3,0% de los participantes, con clones más grandes (> 10% de fracción alélica) que conferían un riesgo significativamente mayor de ECV incidente (HR, 1,59).
• La variante IL6R p.Asp358Ala atenuó significativamente el riesgo de ECV en individuos con grandes clones CHIP (HR, 0,46).
• Este efecto atenuante del riesgo fue específico para los portadores de CHIP, ya que no se observó ninguna modificación significativa en individuos sin CHIP (P_interacción=0,003).

Conclusiones:

• CHIP es un factor de riesgo significativo para la enfermedad cardiovascular incidente.
• La reducción de la señalización de IL-6 mediada genéticamente anula el aumento del riesgo de ECV asociado con los grandes clones de CHIP.
• Dirigirse a la vía IL-6 puede representar una nueva estrategia para la prevención de ECV en individuos con CHIP.