MLLT3 regula la auto-renovación y el injerto de células madre hematopoyéticas humanas

Área de la Ciencia:

• Hematología
• Biología de las células madre
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• La auto-renovación de las células madre hematopoyéticas humanas (HSC) es poco conocida.
• La incapacidad de los HSC para mantener la función en cultivo limita su expansión para el trasplante.

Objetivo del estudio:

• Identificar los reguladores clave de la auto-renovación y el mantenimiento de la HSC en la cultura.
• Investigar el papel de MLLT3 (AF9) en la función HSC humana.

Principales métodos:

• Análisis cuantitativo de la expresión de MLLT3 en HSCs humanos (fetal, neonatal, adulto) y en cultivo.
• Depleción y sobreexpresión de MLLT3 en las células madre y progenitoras hematopoyéticas (HSPC).
• Evaluación del mantenimiento, la expansión y la reconstitución multilineales del HSPC in vivo (modelos de ratón).
• Inmunoprecipitación de la cromatina para determinar la localización de MLLT3 y los efectos sobre las modificaciones de la histona (H3K79me2).

Principales resultados:

• MLLT3 está altamente expresado en HSCs humanos pero desregulado en cultivo.
• El agotamiento de MLLT3 perjudica el mantenimiento de los HSPC trasplantables in vitro.
• La estabilización de la expresión de MLLT3 conduce a una expansión de más de 12 veces de los HSC trasplantables.
• Los HSC expandidos muestran una reconstitución multilineaje equilibrada en ratones receptores primarios y secundarios.
• MLLT3 se localiza a los promotores activos, mantiene los niveles de H3K79me2 y preserva el programa de transcripción HSC en el cultivo.

Conclusiones:

• MLLT3 funciona como un factor crítico de mantenimiento de HSC.
• MLLT3 vincula las vías de modificación de histonas con la regulación de la expresión génica HSC.
• MLLT3 representa un objetivo prometedor para la expansión de HSC para el trasplante terapéutico.