Enfermedad autoinflamatoria dominante causada por variantes de RIPK1 que no se pueden desprender

Área de la Ciencia:

• Biología celular
• Inmunología
• La genética

Sus antecedentes:

• La activación de la proteína quinasa 1 que interactúa con los receptores (RIPK1) regula la apoptosis, la necroptosis y la inflamación mediadas por el TNF.
• La escisión caspase-8 de RIPK1 separa su dominio quinasa de otros dominios funcionales.
• La función de la escisión de RIPK1 alterada en las enfermedades autoinflamatorias humanas era desconocida anteriormente.

Objetivo del estudio:

• Investigar las consecuencias funcionales del deterioro de la escisión de RIPK1 mediada por caspasa-8 en humanos.
• Identificar las variantes genéticas en RIPK1 asociadas con condiciones autoinflamatorias.
• Para aclarar los mecanismos moleculares subyacentes a la inflamación impulsada por RIPK1 y la muerte celular.

Principales métodos:

• Análisis genético de familias con fiebres recurrentes y linfadenopatía.
• Ensayos funcionales utilizando células mononucleares y fibroblastos de sangre periférica derivados de pacientes.
• Estudios in vitro relacionados con la expresión mutante de RIPK1 en fibroblastos embrionarios de ratón.
• Análisis de la activación de RIPK1, la apoptosis, la necroptosis y la producción de citoquinas inflamatorias.

Principales resultados:

• Variantes identificadas de RIPK1 (D324V, D324H) que causan enfermedades autoinflamatorias autosómicas dominantes debido al deterioro de la escisión de la caspasa-8.
• Las células de los pacientes mostraron un aumento de la activación de RIPK1, hipersensibilidad a la apoptosis y necroptosis inducidas por el TNF, y un aumento de la producción inflamatoria de citoquinas/ quimiocinas.
• Los mutantes de RIPK1 en células de ratón mostraron una mayor sensibilidad a la apoptosis/ necroptosis e indujeron citoquinas proinflamatorias.
• Los fibroblastos de los pacientes mostraron una reducción de la expresión de RIPK1 y de la producción de ROS, lo que confería resistencia a la necroptosis y la ferroptosis.

Conclusiones:

• Las variantes humanas de RIPK1 no desmenuzadas promueven la activación de RIPK1, lo que lleva a la enfermedad autoinflamatoria.
• La enfermedad se caracteriza por una hipersensibilidad a la apoptosis y la necroptosis y un aumento de las respuestas inflamatorias.
• Un mecanismo compensatorio en los fibroblastos del paciente protege contra ciertos estímulos pro-muerte.