Las mutaciones que impiden la escisión de la caspasa de RIPK1 causan enfermedades autoinflamatorias

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología molecular
• La genética

Sus antecedentes:

• La proteína quinasa receptor-interactiva 1 (RIPK1) regula la señalización inmune innata.
• RIPK1 está modificado post-traduccionalmente, incluso por la escisión de la caspasa-8, pero su papel no está claro.
• Se cree que la escisión de la caspasa-8 inhibe la activación de RIPK3 y la necroptosis.

Objetivo del estudio:

• Investigar la relevancia fisiológica de la escisión de RIPK1 mediada por la caspasa.
• Definir el mecanismo del síndrome autoinflamatorio causado por la RIPK1 resistente a la escisión.
• Determinar el papel de la escisión de RIPK1 en el desarrollo embrionario y la homeostasis inflamatoria.

Principales métodos:

• Líneas celulares humanas generadas y un modelo de ratón con mutaciones que impiden la escisión de la caspasa RIPK1 (Ripk1D325A).
• Analizó la letalidad embrionaria, la inflamación sistémica y las respuestas de las células inmunes en ratones mutantes.
• Valoración de la sensibilidad a la apoptosis y necroptosis inducidas por el TNF en células de ratones mutantes.

Principales resultados:

• Las mutaciones humanas que impiden la escisión de RIPK1 causan fiebre periódica de inicio temprano y linfadenopatía.
• Los ratones Ripk1D325A / D325A resistentes a la escisión exhiben letalidad embrionaria, rescatados por la pérdida combinada de Casp8 y Ripk3.
• La pérdida de la actividad de la cinasa RIPK1 también previene la letalidad embrionaria, pero causa inflamación letal.
• Las células Ripk1D325A/D325A y Ripk1D325A/+ muestran hipersensibilidad a la apoptosis y necroptosis dependientes de RIPK3.
• Los ratones heterocigotos Ripk1D325A/+ son muy sensibles a los estímulos inflamatorios.

Conclusiones:

• La escisión de RIPK1 mediada por caspasa es esencial para el desarrollo embrionario.
• La escisión de RIPK1 inhibe tanto la necroptosis como los síndromes autoinflamatorios.
• Esta escisión es crítica para mantener la homeostasis inflamatoria a lo largo de la vida.