Estructura de alta resolución e inhibición de la pseudokinasa ULK4 relacionada con la esquizofrenia

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• La neurociencia
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• Las quinasas similares a UNC51 (ULK) regulan la autofagia y el desarrollo.
• ULK4 es una pseudokinasa poco conocida implicada en la susceptibilidad a la esquizofrenia.
• La esquizofrenia es una enfermedad neuropsiquiátrica hereditaria con factores genéticos identificados limitados.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar la estructura y la función de la ULK4 humana.
• Para investigar el mecanismo de unión al ATP de ULK4.
• Identificar los aglutinantes de moléculas pequeñas para ULK4 como potenciales conductores terapéuticos.

Principales métodos:

• Cristalografía de rayos X de alta resolución del ULK4 humano.
• Desarrollo de nuevos ensayos de unión al ATP para ULK4.
• Evaluación virtual y experimental de los aglutinantes ULK4 de moléculas pequeñas.

Principales resultados:

• Se determinó la primera estructura de alta resolución de la ULK4 quinasa humana.
• ULK4 se une fuertemente al ATP a través de un mecanismo inusual independiente de Mg2+ que involucra un puente de sitio activo hidrofóbico.
• Se identificaron nuevos andamios de moléculas pequeñas que se unen a ULK4.

Conclusiones:

• ULK4 posee un modo único de unión al ATP a pesar de ser una pseudokinasa.
• Las pequeñas moléculas identificadas proporcionan una base para el desarrollo de moduladores selectivos de ULK4.
• Las investigaciones adicionales sobre la función de ULK4 pueden iluminar su papel en la patogénesis de la esquizofrenia.