Bases estructurales de la modulación y el control de la KCNQ1 humana

Área de la Ciencia:

• Biología molecular y celular
• La biofísica
• Fisiología de los canales iónicos

Sus antecedentes:

• KCNQ1 (Kv7.1) es un canal de potasio dependiente de voltaje crítico para la secreción de ácido gástrico, la homeostasis de sal/glucosa y el ritmo cardíaco.
• La función específica del tejido se modula mediante el coensamblaje con las subunidades KCNE (KCNE1-5).
• En las células no excitables, KCNQ1 compleja con KCNE3, evitando el cierre en potenciales negativos de la membrana.

Objetivo del estudio:

• Aclarar los mecanismos estructurales mediante los cuales KCNE3 y PIP2 regulan la actividad del canal KCNQ1.
• Para comprender el papel de PIP2 en el portal de poros KCNQ1.

Principales métodos:

• Para determinar la estructura del complejo KCNQ1-KCNE3 se empleó la crio-microscopía electrónica (cryo-EM).
• Se utilizaron ensayos bioquímicos para evaluar el efecto de PIP2 en la función del canal.

Principales resultados:

• Cryo-EM reveló que la hélice transmembrana de KCNE3 interactúa con KCNQ1, bloqueando potencialmente su sensor de voltaje en un estado despolarizado.
• El poro del canal KCNQ1 permanece cerrado en ausencia de PIP2.
• PIP2 se une a KCNQ1 dentro del prospecto de la membrana interna, induciendo un cambio conformacional significativo que resulta en la dilatación de la puerta de los poros.

Conclusiones:

• KCNE3 actúa como un regulador mediante la estabilización del sensor de tensión KCNQ1.
• PIP2 es esencial para la apertura del canal KCNQ1, actuando a través de un mecanismo conservado que implica la dilatación de la puerta de los poros.
• Este estudio proporciona información a nivel atómico sobre la regulación del canal KCNQ1 por subunidades accesorias y lípidos.