Una vía de endocitosis definida por Kelch13 media la resistencia a la artemisinina en los parásitos de la malaria

Área de la Ciencia:

• Malariología
• Parasitología
• Mecanismos de resistencia a las drogas

Sus antecedentes:

• Los derivados de la artemisinina (ART) son medicamentos antimalarianos muy importantes.
• La resistencia emergente a los antirretrovirales, mediada por las mutaciones de Kelch13, amenaza el control de la malaria.
• La función precisa de Kelch13 y su papel en la resistencia a los antirretrovirales no se comprenden completamente.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar la función de la proteína Kelch13 e identificar sus socios de interacción.
• Para entender el camino molecular subyacente a la resistencia al TAR.
• Para investigar el vínculo entre Kelch13, la endocitosis de la hemoglobina y la activación de la TAR.

Principales métodos:

• Análisis proteómico para identificar proteínas en un compartimento definido por Kelch13.
• Inactivación genética de las proteínas identificadas en los parásitos de la malaria.
• Ensayos funcionales para evaluar la endocitosis de la hemoglobina y la respuesta del parásito a los ART.

Principales resultados:

• Se identificaron ocho proteínas, incluida Kelch13, en una vía crítica para la resistencia al TAR.
• La inactivación de estas proteínas confirió resistencia a los ART.
• Estas proteínas son esenciales para la endocitosis de la hemoglobina, que se reduce en los parásitos mutados o inactivados por Kelch13.
• La reducción de la endocitosis de la hemoglobina perjudica la activación del TARV, lo que lleva a la resistencia.

Conclusiones:

• Una nueva vía que involucra a Kelch13 y sus interactores es crítica para la susceptibilidad al TAR.
• Esta vía regula la endocitosis de la hemoglobina y tiene un impacto directo en la activación de la TARV.
• Comprender esta vía ofrece nuevos objetivos para combatir la malaria resistente a los antirretrovirales.