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La selección de la biblioteca de compuestos naturales identifica nuevas moléculas para el tratamiento de la fibrosis cardíaca y la disfunción diastólica

Katharina Schimmel ¹, Mira Jung ¹, Ariana Foinquinos ¹

¹Institute of Molecular and Translational Therapeutic Strategies (K.S., M.J., A.F., K.B., L.G.-L., K.X., C. Bär, A.P., A.J., K.Z., S.S., H.J.-P., J.R., K.S., S.D., M.-T.P., F.K., F.P.K., F.K., J.L., L.H., L.S., S.B., J.F., T.T.), Hannover Medical School, Germany.
²Program of Cardiovascular Diseases, CIMA Universidad de Navarra and IdiSNA, Pamplona, Spain (G.S.J., J.B., B.L., S.R., J.D., A.G.).
³CIBERCV, Institute of Health Carlos III, Madrid, Spain (G.S.J., J.B., B.L., S.R., J.D., A.G.).
⁴Department of Medicine, Divisions of Genetics and Cardiology (S.N., S.F., R.L.), Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA.
⁵Cardiovascular Institute, Stanford University School of Medicine, CA (K.S., S.D., K.M.A., R.L.).
⁶Greenpharma SAS, Department of Chemoinformatics, Orléans, France (Q.-T.D.).
⁷Helmholtz Centre for Infection Research, Research Group Genome Analytics, Braunschweig, Germany (R.G.).
⁸Institute for Pathology, Nephropathology Unit (J.H.B., J.S.), Hannover Medical School, Germany.
⁹Institute of Functional and Applied Anatomy (C. Brandenberger), Hannover Medical School, Germany.
¹⁰Experimental and Clinical Research Center, a cooperation of Charité-Universitätsmedizin Berlin and Max Delbrück Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association, Germany (D.N.M., N.W.).
¹¹Division of Nephrology and Internal Intensive Care Medicine, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Germany (N.W.).
¹²Research Core Unit Metabolomics, Institute of Pharmacology (V.K., H.B.), Hannover Medical School, Germany.
¹³Department of Medicine, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine (B.M.W.), Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA.
¹⁴Department of Cardiology and Cardiac Surgery and Department of Nephrology, Clínica Universidad de Navarra, Pamplona, Spain (J.D.).
¹⁵REBIRTH Center of Translational Regenerative Medicine (T.T.), Hannover Medical School, Germany.

⁰Institute of Molecular and Translational Therapeutic Strategies (K.S., M.J., A.F., K.B., L.G.-L., K.X., C. Bär, A.P., A.J., K.Z., S.S., H.J.-P., J.R., K.S., S.D., M.-T.P., F.K., F.P.K., F.K., J.L., L.H., L.S., S.B., J.F., T.T.), Hannover Medical School, Germany.

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18 de enero de 2020

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Resumen

Los investigadores identificaron la bufalina y la licorina de fuentes naturales como tratamientos potenciales para la fibrosis cardíaca. Estos compuestos redujeron efectivamente la fibrosis en modelos preclínicos, ofreciendo esperanzas para nuevas terapias de insuficiencia cardíaca.

Área De La Ciencia

Investigación cardiovascular
Farmacología
Productos naturales Química

Sus Antecedentes

La fibrosis miocárdica es un factor clave en la remodelación cardíaca y el desarrollo de la insuficiencia cardíaca.
Las estrategias clínicas actuales carecen de tratamientos específicos para las respuestas de fibroblastos cardíacos desadaptativos.
El desarrollo de nuevas terapias antifibróticas es crucial para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en todo el mundo.

Objetivo Del Estudio

Descubrir y desarrollar nuevas terapias antifibróticas derivadas de compuestos naturales.
Para examinar una biblioteca de sustancias naturales para la eficacia contra la fibrosis cardíaca.
Validar los compuestos de plomo mediante estudios mecanicistas in vitro e in vivo.

Principales Métodos

Cribado funcional de 480 compuestos naturales en fibroblastos cardíacos humanos.
Evaluación de los efectos antiproliferativos, la modulación de la apoptosis y la expresión de la matriz extracelular.
Validación in vivo utilizando modelos de ratas sensibles a la sal de Dahl y a la angiotensina II para la fibrosis cardíaca.
Secuenciación profunda de ARN para analizar cambios no codificantes en el ARNoma.

Principales Resultados

Se identificaron 15 compuestos con efectos antiproliferativos en los fibroblastos cardíacos.
La bufalina (esteroide) y la licorina (alcaloide) han demostrado una potente actividad antifibrótica in vitro e in vivo.
Mejora de la función diastólica en modelos de roedores dependientes de la hipertensión; no mostró toxicidad para el hígado o los riñones.
Se han identificado microARN 671-5p conservados y selenoproteína P1 como efectores corrientes posteriores comunes.

Conclusiones

La bufalina y la licorina son candidatos prometedores para la fibrosis cardíaca y la disfunción diastólica.
Estos compuestos naturales ofrecen una vía terapéutica potencial para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
Se necesitan más investigaciones sobre sus mecanismos y su aplicación clínica.

Palabras clave:

la diástole Fibrosis en el cuerpo hipertensión microARN y sus derivados

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