Inhibición selectiva del bromodomaín BD2 de las proteínas BET en el cáncer de próstata

Área de la Ciencia:

• Epigenética y regulación genética
• Terapia contra el cáncer
• Química medicinal

Sus antecedentes:

• Las proteínas bromodomain y extra-terminales (BET) son lectores epigenéticos que regulan la transcripción génica a través de la unión de bromodomain a las histonas acetiladas.
• Los inhibidores de la BET de doble bromodomaín (DbBi) muestran una actividad clínica modesta, pero están limitados por las toxicidades que limitan la dosis, como la trombocitopenia y los problemas gastrointestinales.
• La inhibición selectiva de bromodomaínas BET individuales puede ofrecer una mejor eficacia y tolerabilidad en comparación con DbBi.

Objetivo del estudio:

• Descubrir inhibidores potentes y selectivos dirigidos a los bromodomaines BET individuales.
• Evaluar la eficacia y tolerabilidad de un nuevo inhibidor selectivo de BD2, ABBV-744, en modelos preclínicos de cáncer.

Principales métodos:

• Campaña de química medicinal para identificar el ABBV-744, un inhibidor selectivo del BD2.
• Evaluación de la actividad antiproliferativa de ABBV-744 en líneas celulares cancerosas, incluidas las que expresan el receptor de andrógenos (AR).
• Evaluación de la eficacia de ABBV-744 en xenografts de cáncer de próstata y comparación de las toxicidades con un DbBi (ABBV-075).
• Análisis de expresión de ARN y secuenciación de ChIP para investigar el mecanismo de acción.

Principales resultados:

• ABBV-744 es un inhibidor potente y selectivo del dominio BD2 de las proteínas BET con propiedades similares a las de un fármaco.
• El ABBV-744 demostró actividad antiproliferativa principalmente en la leucemia mieloide aguda y en las líneas celulares de cáncer de próstata AR positivo.
• In vivo, el ABBV-744 mostró una actividad robusta en xenografts de cáncer de próstata con reducción de plaquetas y toxicidad gastrointestinal en comparación con el ABBV-075.
• El ABBV-744 desplazó a BRD4 de los super potenciadores que contienen AR, inhibiendo la transcripción dependiente de AR con un impacto transcripcional global menor que el ABBV-075.

Conclusiones:

• La orientación selectiva del dominio BD2 de la proteína BET ofrece una estrategia terapéutica prometedora para cánceres específicos.
• ABBV-744 exhibe una potente actividad anticancerígena y un perfil de seguridad mejorado en comparación con los inhibidores de la doble bromodomaína.
• Los hallazgos destacan el potencial terapéutico de la inhibición BET selectiva de BD2 en cánceres dependientes de AR como el cáncer de próstata.