La alteración del metabolismo de los esfingolipidos atenúa la muerte celular y la respuesta inflamatoria después del...

Área de la Ciencia:

• Biología cardiovascular
• La bioquímica
• La medicina molecular

Sus antecedentes:

• Los esfingolipidos, en particular las ceramidas, son biomarcadores emergentes para la recurrencia y la mortalidad del infarto de miocardio (IM).
• Los niveles elevados de ceramida después del infarto se correlacionan con un aumento de la muerte celular cardíaca y un deterioro de la función ventricular izquierda.
• La ceramidasa ácida (AC) hidroliza las ceramidas pro-apoptóticas, produciendo esfingosina, un precursor de la molécula de supervivencia esfingosina-1-fosfato.

Objetivo del estudio:

• Investigar la hipótesis de que la sobreexpresión de la ceramidasa ácida (AC) puede contrarrestar los efectos perjudiciales de la ceramida y promover la cardioprotección después del infarto de miocardio.
• Evaluar el potencial terapéutico de la modulación del metabolismo de los esfingolipidos a través de la mejora de la actividad AC.

Principales métodos:

• Se utilizaron análisis transcriptómicos, de esfingolipidos y de proteínas para evaluar el metabolismo de los esfingolipidos y la señalización posterior al infarto de miocardio.
• El metabolismo de la ceramida se alteró mediante el uso de inhibidores químicos (pérdida de la función AC) o de ARNm modificado para la sobreexpresión AC (ganancia de la función AC) tras la hipoxia o el infarto de miocardio.
• La función cardiovascular, la supervivencia celular y el tamaño de la cicatriz cardíaca se evaluaron en ratones tratados y de control.

Principales resultados:

• El infarto de miocardio indujo la regulación al alza de los genes implicados en la síntesis de ceramida y aumentó significativamente los niveles de ceramida.
• La inhibición de AC exacerbó la muerte celular después de la hipoxia o el infarto de miocardio, mientras que el tratamiento con AC modRNA mejoró la supervivencia celular.
• Los ratones tratados con AC modRNA mostraron una mejora de la función cardíaca, un aumento de las tasas de supervivencia y una reducción del tamaño de la cicatriz 28 días después del infarto miocárdico.
• Las mejoras se relacionaron con la disminución de la ceramida, la reducción de la muerte celular y la alteración de la composición de las células inmunes (menos neutrófilos) en el ventrículo izquierdo.

Conclusiones:

• La sobreexpresión transitoria de la ceramidasa ácida (AC) a través del modRNA induce efectivamente la cardioprotección después del infarto de miocardio.
• La modulación del metabolismo de los esfingolipidos mediante el aumento de la actividad AC ofrece una estrategia terapéutica prometedora para la enfermedad cardíaca isquémica.
• AC modRNA demuestra un potencial terapéutico significativo para el tratamiento del infarto de miocardio.