RMN en estado sólido revela la transformación estructural de la región amiloidogénica TDP-43 tras la fibrilación

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• La neurociencia
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• La proteína TDP-43 es una característica patológica clave en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la degeneración lobar frontotemporal (DTF).
• La agregación de TDP-43 en inclusiones amiloides está implicada en el desencadenamiento de la neurodegeneración.
• Estudios anteriores identificaron la región del núcleo amiloidogénico (residuos 311-360) y su estructura helicoidal en solución.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar la transformación estructural de TDP-43 (311-360) durante la agregación.
• Investigar el papel de la separación de fase líquido-líquido (LLPS) en la formación de amiloide TDP-43.
• Para determinar los detalles estructurales a nivel atómico de las amiloides TDP-43.

Principales métodos:

• Difracción de rayos X para analizar la estructura del agregado.
• Proteína de fusión de tioredoxina (Trx) para el estudio de la separación de fase líquido-líquido (LLPS).
• RMN en estado sólido (RMNS) para elucidación estructural a nivel atómico de amiloides.

Principales resultados:

• En el caso de los agregados de TDP-43 (311-360), su estructura es transversal a la β.
• Se observó LLPS de TDP-43 (311-360) fusionado con Trx como una etapa intermedia antes de la fibrilación.
• La SSNMR reveló cinco hebras β en la estructura amiloide, con interacciones clave de residuos (por ejemplo, W334-Q343) que estabilizan la fibrilla.

Conclusiones:

• La transformación estructural de hélice a hoja es crucial para la agregación de TDP-43.
• LLPS sirve como un paso intermedio en la formación de amiloide TDP-43.
• Las interacciones específicas entre residuos, en particular con W334, son críticas para la estabilidad de las fibrillas TDP-43 y el inicio del plegamiento incorrecto.