Descubrimiento virtual de ligandos del receptor de melatonina para modular los ritmos circadianos

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Farmacología
• Cronología

Sus antecedentes:

• La melatonina sincroniza los ritmos circadianos a través de los receptores MT1 y MT2.
• Los receptores MT1 y MT2 son objetivos para los trastornos del sueño y la depresión.
• La disponibilidad limitada de ligandos selectivos para MT1 in vivo dificulta la investigación y el desarrollo de fármacos.

Objetivo del estudio:

• Identificar nuevos ligandos activos in vivo para el MT1.
• Explorar nuevos quimiotipos para modular la biología de los receptores de melatonina.
• Para avanzar en la comprensión de la regulación del ritmo circadiano.

Principales métodos:

• La selección virtual de más de 150 millones de moléculas contra una estructura de cristal MT1.
• Optimización basada en la estructura de compuestos acoplados de alto rango.
• Pruebas in vivo de ligandos sintetizados en un modelo de ratón de reentrenamiento circadiano.

Principales resultados:

• Descubrimiento de potentes agonistas inversos selectivos para MT1 (470 pM a 6 μM).
• Identificación de quimiotipos topológicamente no relacionados.
• Avance de fase demostrado del reloj circadiano del ratón (1,3-1,5 h) por agonistas inversos selectivos de MT1.

Conclusiones:

• El cribado basado en la estructura de las grandes bibliotecas puede producir nuevos ligandos activos in vivo.
• Los agonistas inversos selectivos de MT1 representan una vía prometedora para la modulación del ritmo circadiano.
• Estos hallazgos abren nuevas posibilidades para desarrollar terapias dirigidas a los trastornos del ritmo circadiano.