El descubrimiento guiado por la evolución de antibióticos que inhiben la remodelación del peptidoglicano

Área de la Ciencia:

• Microbiología
• La bioquímica
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• El aumento de la resistencia a los antibióticos requiere nuevos compuestos antimicrobianos con mecanismos de acción únicos.
• Las bacterias Actinomycetes son una rica fuente de antibióticos, pero los métodos de detección tradicionales a menudo producen compuestos conocidos.
• El análisis genómico de Actinomycetes revela numerosos grupos de genes biosintéticos con potencial para el descubrimiento de nuevos metabolitos.

Objetivo del estudio:

• Identificar nuevos antibióticos glicopéptidos con nuevos mecanismos de acción para hacer frente a la crisis de los antibióticos.
• Aprovechar el análisis filogenético de genes biosintéticos y la ausencia de determinantes de resistencia para predecir candidatos prometedores a antibióticos.
• Caracterizar el modo de acción y la eficacia de los antibióticos glicopéptidos recién descubiertos.

Principales métodos:

• Se utilizó la filogenia de genes biosintéticos y la falta de determinantes de resistencia para predecir nuevos candidatos a antibióticos glicopéptidos.
• Detección de miembros divergentes de la familia de los glicopéptidos con potencial para nuevas actividades biológicas.
• Se investigó el mecanismo de acción evaluando la unión de los compuestos al peptidoglicano y su efecto sobre la actividad de la autolisina.
• Se evaluó la eficacia de los compuestos identificados en un modelo de ratón con infección cutánea por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA).

Principales resultados:

• Identificó dos antibióticos glicopéptidos, la complestatina y un nuevo compuesto llamado corbomicina, que pertenece a una nueva clase funcional.
• Se ha demostrado que la complestatina y la corbomicina inhiben la remodelación de la pared celular bacteriana al unirse al peptidoglicano y bloquear la actividad de la autolisina.
• Se han observado bajos niveles de desarrollo de resistencia tanto a la corbomicina como a la complestatina.
• Se demostró una reducción significativa de la carga bacteriana en un modelo de ratón con infección cutánea por MRSA cuando se trató con corbomicina y complestatina.

Conclusiones:

• La complestatina y la corbomicina representan una nueva clase de antibióticos glicopéptidos con un nuevo mecanismo de acción dirigido a las autolisinas bacterianas.
• Estos compuestos ofrecen una estrategia prometedora para combatir las infecciones bacterianas resistentes a los medicamentos, incluido el SARM.
• El enfoque predictivo que utiliza datos genómicos y filogenéticos es efectivo para descubrir nuevos productos naturales bioactivos.