Modalidades macrocíclicas que combinan epítopos de péptidos y fragmentos de productos naturales

Área de la Ciencia:

• Química medicinal
• Biología estructural
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• Los segmentos de proteínas de "ciclo caliente" son cruciales para las interacciones proteína-proteína debido a su estructura variable.
• Imitar estas regiones dinámicas es un desafío pero esencial para el descubrimiento de fármacos.

Objetivo del estudio:

• Para introducir una nueva modalidad, PepNats, para crear imitaciones de proteínas conformacionalmente restringidas "bucles calientes".
• Síntesis y caracterización de PepNats derivados de la síntesis de óxido nítrico inducible (iNOS) y de la proteína agouti-relacionada humana (AGRP) en bucles calientes.
• Evaluar la afinidad de unión y la selectividad de estos PepNats con sus respectivos objetivos biológicos.

Principales métodos:

• Incorporación de estructuras inspiradas en el producto natural (NP) en péptidos macrocíclicos.
• Síntesis en fase sólida utilizando la macrociclización mediante la formación de iminas.
• Cicloadición estereoselectiva de 1,3-dipolar para la restricción conformacional.

Principales resultados:

• Se han sintetizado con éxito PepNats macrocíclicos a partir de iNOS y AGRP en bucles calientes.
• Los PepNats derivados de iNOS mostraron una potente actividad de ligando para la proteína de caja SOCS 2 (SPSB2) que contiene el dominio SPRY.
• Los PepNats derivados de AGRP exhibieron actividad de ligando selectivo para los receptores de la melanocortina (MC).

Conclusiones:

• La configuración absoluta de los fragmentos inspirados en NP dicta la conformación del péptido y las propiedades de unión.
• La combinación de andamios NP con epítopos pépticos da como resultado imitaciones efectivas del bucle caliente.
• Los PepNats representan una estrategia prometedora para el desarrollo de péptidos conformacionalmente restringidos con potencial terapéutico.