La ubiquitinación de los daños en el ADN y el RNAPII promueve la reparación acoplada a la transcripción

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• La genética
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• La reparación de escisión de nucleótidos acoplada a la transcripción (TC-NER) se inicia cuando la ARN polimerasa II (RNAPIIo) se detiene en el daño del ADN.
• El papel de la ubiquitinación de RNAPIIo en la respuesta al daño del ADN de los mamíferos sigue sin estar claro.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar la función de la ubiquitinación de RNAPII en la reparación del ADN de los mamíferos y la recuperación de la transcripción.
• Identificar sitios específicos de ubiquitinación y sus funciones mecánicas en el TC-NER.

Principales métodos:

• Identificación del sitio de ubiquitinación inducida por daño del ADN (RPB1-K1268) en el RNAPII.
• Desarrollo de un método ChIP-seq específico para mapear la ubiquitinación.
• Generación y análisis de ratones knockin RPB1-K1268R.

Principales resultados:

• La ubiquitinación de RPB1-K1268 regula la recuperación de la transcripción y la resistencia al daño del ADN.
• La ubiquitinación en RPB1-K1268 facilita la asociación del complejo TFIIH con el RNAPIIo estancado, que incluye la ubiquitinación UVSSA-K414.
• La ubiquitinación de RPB1-K1268 es vital para la reparación del ADN y la resolución de los cuellos de botella de la transcripción.
• Los ratones RPB1-K1268R muestran envejecimiento prematuro y neurodegeneración.

Conclusiones:

• La ubiquitinación de RNAPII ofrece un doble mecanismo de protección: la activación de TC-NER y el procesamiento estancado de RNAPIIo.
• Este doble mecanismo previene la detención prolongada de la transcripción y protege contra la neurodegeneración.