Inhibición de la endocitosis en humanos para mejorar las respuestas a los anticuerpos mediadores de ADCC

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Farmacología
• En el campo de la oncología

Sus antecedentes:

• La endocitosis de las proteínas de membrana puede limitar la eficacia de los anticuerpos monoclonales terapéuticos.
• La heterogeneidad en la disponibilidad del fármaco objetivo en los tumores a menudo conduce a una mala respuesta o resistencia a las terapias.

Objetivo del estudio:

• Investigar el potencial de la reutilización de la proclorperazina para inhibir la endocitosis in vivo.
• Evaluar el impacto de la inhibición de la endocitosis reversible en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC).

Principales métodos:

• Se ha demostrado la inhibición reversible de la endocitosis in vivo mediante un ensayo ex vivo de tumores humanos.
• Se evaluó el efecto de la inhibición de la endocitosis en la disponibilidad de proteínas de membrana dirigidas por anticuerpos monoclonales.
• Se midió la eficacia de la ADCC mediada por células asesinas naturales inducida por anticuerpos IgG1 (cetuximab, trastuzumab, avelumab).
• Analizamos las vías de señalización aguas abajo para descartar toxicidades en el objetivo.

Principales resultados:

• La proclorperazina inhibe de manera efectiva y reversible la endocitosis in vivo de las proteínas de la membrana a las que se dirigen los anticuerpos terapéuticos.
• La inhibición temporal de la endocitosis aumentó la disponibilidad del objetivo en las células tumorales.
• La mayor disponibilidad del objetivo condujo a una mayor eficiencia de la ADCC mediada por células asesinas naturales.
• No se identificaron toxicidades significativas en el objetivo mediante el análisis de la vía de señalización posterior.

Conclusiones:

• La proclorperazina puede ser reutilizada para inhibir de manera segura y reversible la endocitosis in vivo.
• Esta estrategia mejora la eficacia de los anticuerpos terapéuticos mediados por ADCC al mejorar la accesibilidad a la diana.
• La inhibición reversible de la endocitosis ofrece un enfoque prometedor para superar la heterogeneidad tumoral y mejorar los resultados clínicos de los pacientes con cáncer tratados con anticuerpos terapéuticos.