Degradación dirigida del cúmulo de microARN 17-92 oncogénico por ligandos dirigidos a la estructura

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• Terapia con ARN
• Química medicinal

Sus antecedentes:

• La expresión aberrante de ARN contribuye a la enfermedad.
• El grupo microRNA-17-92 (pri-miR-17-92) está implicado en varias enfermedades.
• Dirigir la biogénesis de miRNA ofrece una estrategia terapéutica.

Objetivo del estudio:

• Para diseñar ligandos específicos de la secuencia dirigidos al grupo pri-miR-17-92.
• Para inhibir la biogénesis de miRNAs específicos dentro del grupo.
• Desarrollar compuestos dirigidos al ARN para aplicaciones terapéuticas.

Principales métodos:

• Diseño basado en secuencias de ligandos de ARN específicos de la estructura.
• Optimización de los ligandos en moléculas diméricas para una mayor unión.
• Conjugación de ligandos a la bleomicina A5 o desarrollo de quimeras dirigidas a la ribonucleasa (RIBOTAC).
• Evaluación de la eficacia del compuesto en modelos de enfermedad.

Principales resultados:

• Se desarrolló una molécula dimérica dirigida a los sitios de procesamiento Dicer de miR-17, miR-18a y miR-20a con una potencia 100 veces mayor.
• El conjugado de dimer-bleomicina escindía todo el clúster pri-miR-17-92, inhibiendo los seis miRNA.
• Reducción selectiva de los niveles de pri-miR-17-92 y rescate de los fenotipos de la enfermedad en modelos de enfermedad renal poliquística, cáncer de próstata y cáncer de mama.
• El conjugado de bleomicina mostró efectos selectivos en el miRNome y el proteoma en las células de cáncer de próstata.
• RIBOTAC agotó selectivamente los miARN pre y maduros, pero no el transcrito primario.

Conclusiones:

• Los compuestos que se dirigen a la estructura del ARN se pueden ajustar para efectos terapéuticos específicos.
• La orientación hacia el clúster pri-miR-17-92 es una estrategia viable para el tratamiento de enfermedades asociadas.
• Los compuestos desarrollados demuestran potencial para la escisión selectiva del ARN y la intervención terapéutica.