La detección del ácido nucleico Z desencadena la necroptosis y la inflamación dependientes del ZBP1

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• Inmunología
• La genética

Sus antecedentes:

• Las funciones biológicas de Z-ADN y Z-ARN siguen siendo en gran medida desconocidas.
• La proteína de unión Z-ADN 1 (ZBP1) es un sensor de ácidos nucleicos de forma Z, involucrado en la defensa del huésped contra los virus.
• No se comprende bien la activación de ZBP1 en ausencia de infección viral.

Objetivo del estudio:

• Investigar los mecanismos de activación de ZBP1 por los ligandos endógenos.
• Para aclarar el papel de ZBP1 en las condiciones inflamatorias no virales.

Principales métodos:

• Se utilizaron modelos de ratón con mutaciones genéticas específicas (Ripk1mR/mR, RIPK1E-KO, FADDIEC-KO).
• Se evaluó la necroptosis mediada por ZBP1 y la inflamación en varios tejidos.
• Se investigó la unión de ZBP1 a los ácidos nucleicos celulares y el papel de los dominios Zα.

Principales resultados:

• La detección dependiente de Zα de los ligandos endógenos induce la letalidad perinatal mediada por ZBP1, la inflamación de la piel y la colitis.
• Los dominios Zα funcionales son esenciales para la necróptosis inducida por ZBP1.
• La activación de ZBP1 puede ocurrir en el núcleo, lo que sugiere el reconocimiento de ácidos nucleicos de forma Z, potencialmente derivados de retroelementos endógenos.

Conclusiones:

• La detección de ácidos nucleicos endógenos de forma Z por ZBP1 desencadena la necroptosis y la inflamación dependientes de RIPK3.
• Esta vía puede contribuir a las condiciones inflamatorias crónicas, especialmente en individuos con mutaciones de RIPK1 y CASP8.
• Se identificó el ARN endógeno de doble cadena de retroelementos como un ligando potencial de ZBP1.