Mutaciones del alargador de la línea germinal en el meduloblastoma de Sonic Hedgehog

Área de la Ciencia:

• Genómica y Biología Molecular
• Oncología pediátrica
• Síndromes de predisposición al cáncer

Sus antecedentes:

• Si bien la genómica del cáncer ha identificado los factores clave de las neoplasias malignas, los fundamentos genéticos de los cánceres raros, especialmente en los niños, siguen siendo en gran medida desconocidos.
• La predisposición genética contribuye al 5-10% de los cánceres infantiles, pero los eventos genéticos que cooperan se comprenden mal.
• En estudios anteriores se identificaron variantes patógenas de la línea germinal en el 5% de los pacientes con meduloblastoma.

Objetivo del estudio:

• Identificar nuevos genes asociados con la predisposición al meduloblastoma.
• Investigar el papel de las variantes de pérdida de función de la línea germinal en el meduloblastoma pediátrico, específicamente el subgrupo Sonic Hedgehog (MB_SHH).
• Para aclarar los mecanismos moleculares que vinculan las variantes de ELP1 a la patogénesis del meduloblastoma.

Principales métodos:

• Secuenciación de todo el exoma de genes codificadores de proteínas en pacientes pediátricos con meduloblastoma.
• Análisis de las variantes de pérdida de función de la línea germinal en el gen ELP1.
• Análisis de progenie y pedigrí para casos de cáncer familiar.
• Subtipo molecular (SHHα) y análisis de las alteraciones somáticas (por ejemplo, PTCH1, pérdida del cromosoma 9q).
• Investigación de la función del complejo Elongator, las modificaciones del tRNA y la homeostasis de proteínas en muestras de tumores.

Principales resultados:

• Se identificaron variantes raras de pérdida de función de la línea germinal en ELP1 en el 14% de los pacientes pediátricos con MB_SHH, lo que lo convierte en el gen de predisposición más común para este subtipo.
• Las variantes de ELP1 aumentaron la prevalencia de la predisposición genética al 40% en la MB_SHH pediátrica.
• Los meduloblastomas asociados a ELP1 mostraron una inactivación bialélica de ELP1 debido a la pérdida de 9q y con frecuencia ocurrieron con alteraciones de PTCH1, lo que sugiere una cooperación con la señalización de SHH.
• Los tumores exhibieron un complejo de alargamiento desestabilizado, modificaciones reducidas del tRNA y signos de inestabilidad del proteoma, incluida la inducción de la respuesta proteica desplegada.

Conclusiones:

• Las variantes de pérdida de función de la línea germinal en ELP1 son un factor predisponente significativo para la MB_SHH pediátrica, actuando en conjunto con la activación de la vía SHH somática.
• La deficiencia de ELP1 conduce a la disfunción del complejo de Elongator, afectando la homeostasis de las proteínas y potencialmente impulsando el desarrollo de medulloblastoma.
• La inestabilidad del proteoma puede ser un determinante crítico en la patogénesis del cáncer cerebral pediátrico, lo que justifica una mayor investigación y una posible orientación terapéutica.