Diseño basado en la estructura de candidatos a fármacos antivirales dirigidos a la proteasa principal del SARS-CoV-2

Área de la Ciencia:

• Virología y descubrimiento de fármacos
• Biología estructural
• Química medicinal

Sus antecedentes:

• El coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) es el causante de la pandemia de COVID-19.
• La proteasa principal del SARS-CoV-2 (M^pro) es esencial para la replicación y transcripción del virus, por lo que es un objetivo crítico de medicamentos.

Objetivo del estudio:

• Diseñar y sintetizar nuevos compuestos dirigidos al SARS-CoV-2 M^pro.
• Evaluar la actividad antiviral y las propiedades farmacocinéticas de estos compuestos.

Principales métodos:

• Diseño y síntesis de dos compuestos de plomo, 11a y 11b.
• Evaluación in vitro de la actividad inhibidora contra el SARS-CoV-2 M^pro y la infección anti-SARS-CoV-2.
• Cristalografía de rayos X para determinar el modo de unión de los compuestos 11a y 11b con M^pro a una resolución de 1,5 angstrom.
• Estudios farmacocinéticos in vivo y evaluación de la toxicidad de los compuestos.

Principales resultados:

• Los compuestos 11a y 11b demostraron una excelente actividad inhibidora contra el SARS-CoV-2 M^pro y una potente actividad contra la infección por SARS-CoV-2.
• Las estructuras cristalinas de rayos X revelaron que los grupos aldehídos de 11a y 11b se unen covalentemente a la cisteína 145 de M^pro.
• Ambos compuestos mostraron propiedades farmacocinéticas in vivo favorables, con el compuesto 11a mostrando baja toxicidad.

Conclusiones:

• Los compuestos 11a y 11b son inhibidores efectivos del SARS-CoV-2 M^pro.
• El mecanismo de unión covalente observado y los perfiles farmacocinéticos prometedores sugieren que estos compuestos son posibles candidatos a fármacos para el tratamiento de COVID-19.