Orquestación paracrina de la tumorigénesis intestinal por un nicho mesenquimal

Área de la Ciencia:

• Gastroenterología y Hepatología
• Biología del cáncer
• Biología de las células madre

Sus antecedentes:

• La iniciación del tumor intestinal es un proceso probabilístico influenciado por la competencia de células madre.
• El papel del microambiente mesenquimal en la modulación del comportamiento de las células madre intestinales y la iniciación de tumores es poco conocido.
• Las células mesenquimales, particularmente los fibroblastos, están estrechamente asociadas con las células madre intestinales.

Objetivo del estudio:

• Investigar si el microambiente mesenquimal influye en el inicio del tumor intestinal.
• Identificar tipos específicos de células mesenquimales y vías de señalización involucradas en la regulación de las células madre intestinales y el inicio del tumor.
• Para dilucidar los mecanismos moleculares por los cuales el nicho mesenquimal controla la iniciación del tumor.

Principales métodos:

• Secuenciación de ARN unicelular para caracterizar la heterogeneidad mesenquimal intestinal.
• Ablación genética in vivo de genes específicos (Ptgs2, Ptger4) en los fibroblastos y las células epiteliales.
• Experimentos organoides para estudiar las interacciones entre células y las vías de señalización.
• Análisis de la localización de Yap en ratones y adenomas humanos.

Principales resultados:

• Se han identificado fibroblastos raros que expresan pericriptal Ptgs2 y que producen prostaglandina E2 (PGE2).
• La ablación específica de fibroblastos de Ptgs2 impidió el inicio del tumor en modelos de ratón.
• La PGE2 derivada de los fibroblastos promueve la expansión de las células madre de reserva Sca-1+ a través del efector de la vía Hippo Yap.
• La señalización de PGE2 a través de Ptger4 en las células epiteliales impulsa la activación de Yap, la translocación nuclear y la actividad transcripcional.
• La ablación epitelial específica de Ptger4 bloqueó el inicio del tumor y la reprogramación de las células madre.
• La señalización PGE2-Ptger4 regula la función de las células madre en organoides derivados de pacientes humanos.

Conclusiones:

• El nicho mesenquimal orquesta el inicio del cáncer colorrectal a través de la señalización paracrina.
• Los fibroblastos raros que expresan Ptgs2 controlan las células madre que inician el tumor a través del eje PGE2-Ptger4-Yap.
• Este eje de señalización representa un objetivo farmacológico para la prevención del cáncer colorrectal esporádico.