La enzima gluconeogénica PCK1 fosforila INSIG1/2 para la lipogénesis

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• Biología del cáncer
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• Las células cancerosas dependen del aumento de la lipogénesis para la proliferación, un proceso regulado centralmente por las proteínas reguladoras de esteroles (SREBPs).
• La activación de SREBP es normalmente inhibida por un complejo que involucra proteínas INSIG, SCAP y esteroles en el retículo endoplasmático.
• Los mecanismos precisos de regulación de este complejo, particularmente con respecto a la señalización oncogénica, siguen siendo incompletamente entendidos.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la señalización oncogénica, específicamente la AKT activada, en la regulación de la activación de SREBP y la lipogénesis en el carcinoma hepatocelular (HCC).
• Elucidar el mecanismo molecular por el cual el AKT activado influye en la interacción INSIG-SCAP y la posterior activación de SREBP.

Principales métodos:

• Se utilizaron células de carcinoma hepatocelular humano (HCC) y modelos de ratón.
• Se investigaron los eventos de fosforilación de proteínas utilizando anticuerpos específicos y estudios de localización celular.
• Se analizó la interacción entre las proteínas INSIG y SCAP.
• Se evaluó la activación de SREBP, la transcripción genética relacionada con la lipogénesis, la proliferación celular y la tumorigénesis.
• Los hallazgos moleculares están correlacionados con los datos clínicos de pacientes con CHC.

Principales resultados:

• El AKT activado en las células de HCC fosforila la carboxicinaza 1 del fosfenolpiruvato (PCK1) en Ser90.
• La PCK1 fosforilada se transloca al retículo endoplasmático y fosforila INSIG1 e INSIG2, interrumpiendo su interacción con el SCAP.
• Esta interrupción conduce a la translocación del complejo SCAP-SREBP al Golgi, la activación de SREBP y el aumento de la expresión génica relacionada con la lipogénesis.
• La fosforilación de PCK1, INSIG1 y INSIG2 se correlaciona con la acumulación nuclear de SREBP1 y predice un mal pronóstico de HCC.
• La inhibición de esta vía suprimió el crecimiento tumoral en ratones.

Conclusiones:

• La señalización oncogénica de AKT activa la lipogénesis mediada por SREBP en HCC a través de la fosforilación dependiente de PCK1 de las proteínas INSIG.
• Esta vía es crucial para la proliferación de células tumorales y la tumorigénesis en HCC.
• La actividad de la quinasa de PCK1 se destaca como un regulador clave en la activación de SREBP, la lipogénesis y el desarrollo de HCC.
• Dirigirse a esta vía presenta una estrategia terapéutica potencial para el CHC.