Mecanismos e implicaciones terapéuticas de la hipermutación en los gliomas

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• La genética
• Investigación del cáncer

Sus antecedentes:

• Se observa una alta carga mutacional tumoral (hipermutación) en los gliomas.
• Los mecanismos de desarrollo de la hipermutación y su relación con la respuesta a la inmunoterapia no se comprenden bien.

Objetivo del estudio:

• Para analizar exhaustivamente los determinantes moleculares de la carga mutacional y las firmas en 10.294 gliomas.
• Comprender las vías que conducen a la hipermutación del glioma y sus implicaciones para la respuesta al tratamiento.

Principales métodos:

• Análisis de los determinantes moleculares de la carga mutacional y las firmas en 10.294 gliomas.
• Recapitulación experimental de las firmas mutacionales utilizando el daño inducido por la temozolomida en células deficientes de MMR.
• Secuenciación de todo el genoma de una sola célula para identificar mutaciones microsatélites.

Principales resultados:

• Se han identificado dos vías principales de hipermutación: de novo (defectos genéticos de la ADN polimerasa/ MMR) y después del tratamiento (defectos adquiridos de la MMR después de la temozolomida).
• Los gliomas con deficiencia de MMR muestran falta de infiltrados de células T, alta heterogeneidad, mala supervivencia y baja respuesta al bloqueo de PD-1.
• Se identificaron mutaciones microsatélites en células de glioma hipermutadas después del tratamiento mediante secuenciación de una sola célula.

Conclusiones:

• La quimioterapia puede conducir a la adquisición de poblaciones de glioma hipermutadas.
• La hipermutación inducida por la quimioterapia no mejora la respuesta a la inmunoterapia de bloqueo de PD-1.
• La carga mutacional y las firmas son herramientas de diagnóstico valiosas en el cáncer.