Diseño, optimización y estudio de pequeñas moléculas que apuntan al pre-ARNm Tau y afectan el empalme

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• La neurociencia
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• El empalme alternativo del ARN pre-mensajero (pre-ARNm) es crucial para la expresión génica, con ~ 95% de los genes humanos sometidos a este proceso.
• Los eventos de empalme aberrantes están implicados en varias enfermedades, incluidos los trastornos neurodegenerativos.
• Las alteraciones del splicing pre-mRNA Tau están relacionadas con la demencia frontotemporal y el parkinsonismo vinculado al cromosoma 17 (FTDP-17) y la enfermedad de Alzheimer.

Objetivo del estudio:

• Diseñar y optimizar moléculas pequeñas específicas de la estructura que se dirigen directamente al pre-ARNm tau.
• Desarrollar nuevos agentes terapéuticos capaces de corregir los defectos de empalme tau asociados a enfermedades.

Principales métodos:

• Diseño basado en la estructura de pequeñas moléculas dirigidas a la secuencia de pre-ARNm tau.
• Expansión de golpe y síntesis analógica para mejorar los compuestos de plomo.
• Ensayos in vitro que incluyen ensayos de unión y de imitación de la pequeña ribonucleoproteína nuclear U1 (snRNP).
• En la validación del celuloide mediante el enlace químico y el perfil del objetivo.
• Evaluación de la corrección de empalme en los sistemas celulares, incluidas las neuronas primarias.

Principales resultados:

• Identificación de moléculas pequeñas de plomo con afinidad de unión directa al pre-ARNm tau.
• La optimización condujo a compuestos con mayor potencia, selectividad y propiedades similares a las de los medicamentos.
• Se ha demostrado la orientación directa del pre-ARNm tau dentro de las células.
• Rescatado con éxito el empalme del pre-ARNm tau relevante para la enfermedad en modelos celulares.

Conclusiones:

• Las moléculas pequeñas específicas de la estructura se pueden diseñar racionalmente desde la secuencia hasta el ARN objetivo.
• La optimización de estas moléculas mejora tanto la actividad como las propiedades fisicoquímicas.
• La orientación directa del pre-ARNm tau ofrece una vía terapéutica prometedora para las enfermedades neurodegenerativas asociadas con la desregulación de empalme.