Estructura y mecanismo del diacilglicerol humano O-aciltransferasa 1

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología estructural
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• La diacilglicerol O-aciltransferasa 1 (DGAT1) sintetiza los triacilglicéridos, esenciales para la absorción y el almacenamiento de las grasas de la dieta.
• DGAT1 forma parte de la superfamilia de las O-aciltransferasas ligadas a la membrana (MBOAT), que participan en la acilación de lípidos y proteínas.
• La comprensión del mecanismo y la estructura de DGAT1 es vital para la orientación terapéutica, pero actualmente limitada.

Objetivo del estudio:

• Para determinar la estructura tridimensional de la DGAT1 humana.
• Para aclarar el reconocimiento del sustrato y los mecanismos catalíticos de DGAT1.
• Proporcionar una base estructural para el diseño racional de inhibidores de DGAT1.

Principales métodos:

• Se utilizó la crio-microscopía electrónica (crio-EM) para obtener la estructura de la DGAT1 humana.
• La estructura se determinó en complejo con un sustrato oleoil-CoA.
• Análisis de las interacciones de estructura cuaternaria (dimero y tetrámero) y N-terminal.

Principales resultados:

• La estructura cryo-EM de DGAT1 humano revela un pliegue MBOAT único que comprende nueve hélices transmembrana.
• Una cámara hueca conservada dentro de la membrana encierra los residuos catalíticos y presenta puntos de entrada de sustrato distintos.
• DGAT1 funciona como un homodímero o homotetramero con actividad similar, que requiere interacciones N-terminales para la función.

Conclusiones:

• La estructura determinada proporciona una visión sin precedentes del mecanismo catalítico incrustado en la membrana de DGAT1.
• Los distintos canales de sustrato sugieren un modo específico de unión y acilación del sustrato.
• Esta información estructural es fundamental para el desarrollo de terapias dirigidas a enfermedades metabólicas.