Una referencia de variación estructural para la genética médica y poblacional

Área de la Ciencia:

• La genómica
• La genética humana
• Genética de las poblaciones

Sus antecedentes:

• Las variantes estructurales (SV) tienen un impacto significativo en la evolución y las enfermedades humanas.
• La secuenciación del genoma es crucial para los biobancos y las pruebas genéticas.
• Se carece de un mapa de referencia completo para los SV de genomas de alta cobertura.

Objetivo del estudio:

• Crear un mapa de referencia de variantes estructurales resueltas por secuencia (SV) utilizando un conjunto de datos de población grande y diverso.
• Evaluar la contribución de los SV a los eventos raros de truncamiento de proteínas y su relación con la selección natural.
• Identificar grandes y raros SV y estimar su prevalencia en hallazgos clínicamente significativos.

Principales métodos:

• Construcción de un mapa de referencia de variante estructural (SV) desde 14.891 genomas en gnomAD.
• El análisis de 433,371 descubrió SV en diversas poblaciones globales.
• Análisis de correlación entre las SV, las variantes de un solo nucleótido (SNV) y las presiones de selección natural.

Principales resultados:

• Descubrimiento de 433.371 variantes estructurales (SV), que revelan un paisaje complejo.
• Se estima que los SV representan entre el 25 y el 29% de los casos raros de truncamiento de proteínas.
• Identificación de una selección natural significativa contra los SV dañinos en las regiones de codificación y una selección modesta en los elementos regulatorios.
• Detección de SVs grandes y raros en el 3,9% de las muestras, con un 0,13% que potencialmente cumple con los criterios para hallazgos clínicos incidentales.

Conclusiones:

• El nuevo mapa de referencia de SV proporciona un recurso valioso para la genética de poblaciones, estudios de asociación de enfermedades y diagnósticos clínicos.
• Las variantes estructurales (SV) juegan un papel sustancial en la variación genética y están bajo selección natural.
• Este recurso, disponible a través del navegador gnomAD, mejorará la interpretación de los datos genómicos y mejorará la detección diagnóstica.