Evaluación de objetivos farmacológicos a través de la variación genética de pérdida de función humana

Área de la Ciencia:

• La genética
• Farmacología
• Biología humana

Sus antecedentes:

• Las variantes genéticas humanas que ocurren naturalmente sirven como modelos in vivo para la inactivación de genes.
• Estas variantes complementan los estudios tradicionales de nocaut en los sistemas celulares y de organismos modelo.
• La evaluación de objetivos farmacológicos candidatos puede basarse en las variantes de pérdida de función en humanos.

Objetivo del estudio:

• Evaluar la utilidad de las variantes de pérdida de función humana en la identificación y validación de objetivos farmacológicos.
• Para explorar el potencial de los genes esenciales, incluso los intolerantes a la pérdida de función, como objetivos de drogas.
• Evaluar la viabilidad de la identificación basada en el genotipo de los knockouts de genes humanos.

Principales métodos:

• El análisis de las variantes genéticas humanas de origen natural predijo la inactivación de los genes codificadores de proteínas.
• Evaluación de los genes esenciales para su viabilidad como dianas de fármacos inhibidores.
• Evaluación de la rareza de la variante para la determinación por genotipo de individuos homocigotos o heterocigotos compuestos.
• Utilizando la anotación y el filtrado automatizados de variantes, complementados por la curación manual.

Principales resultados:

• Los genes esenciales, a pesar de la intolerancia a la pérdida de función, pueden ser objetivos efectivos de los medicamentos.
• La identificación de humanos homocigotos o heterocigotos compuestos requiere muestras significativamente más grandes (1,000 veces la actual) a menos que se centre en poblaciones consanguíneas.
• La anotación automatizada de variantes es poderosa, pero la curación manual es esencial para los estudios de precisión y recuerdo por genotipo.

Conclusiones:

• Las variantes de pérdida de función en humanos son valiosas para la evaluación del objetivo del fármaco.
• Se proporciona una hoja de ruta para los estudios de eliminación directa en humanos, que sirve de guía para las interpretaciones del desarrollo de fármacos.
• El estudio destaca estrategias para aprovechar la variación genética en la investigación farmacéutica.