La anotación consciente de la expresión de la transcripción mejora la interpretación de la variante rara

Área de la Ciencia:

• La genómica
• Biología molecular
• La bioinformática

Sus antecedentes:

• La secuenciación acelerada de ADN genera una vasta variedad de datos genéticos humanos.
• La interpretación de las variantes genéticas raras, particularmente las disruptivas en los genes sensibles a la dosis, plantea un desafío significativo.
• El empalme alternativo del ARNm conduce a la expresión de exones variables en todos los tipos de células, lo que complica la interpretación de la variante.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar una nueva métrica de anotación a nivel de transcripción para cuantificar la expresión de isoformas para las variantes.
• Evaluar la utilidad de esta métrica para diferenciar la importancia funcional de los exones.
• Mejorar el filtrado de las variantes de pérdida de función (pLoF) falsamente anotadas en los genes de la enfermedad.

Principales métodos:

• La curación manual de variantes pLoF en genes de enfermedad haploinsufficientes dentro de la Base de Datos de Agregación del Genoma (gnomAD).
• Desarrollo y cálculo de la métrica "proporción expresada a través de transcripciones" utilizando datos del proyecto de expresión de tejidos genotípicos (GTEx).
• Aplicación del filtro de expresión para analizar variantes de novo en cohortes de trastornos del espectro autista y trastornos del desarrollo.

Principales resultados:

• La métrica de "proporción expresada a través de transcripciones" diferencia entre exones con una conservación evolutiva débil y alta.
• La anotación basada en la expresión filtra selectivamente el 22,8% de las variantes de pLoF falsamente anotadas en genes de enfermedad haploinsufficientes, con una eliminación mínima de las variantes patógenas.
• Las variantes pLoF en exones altamente expresados se enriquecen significativamente en casos de trastornos del espectro autista y trastornos del desarrollo.

Conclusiones:

• La métrica de anotación desarrollada proporciona una herramienta valiosa para interpretar variantes mediante la incorporación de datos de expresión de isoformas.
• Este enfoque mejora el diagnóstico genético de enfermedades raras y el análisis de la carga de variantes raras en trastornos complejos.
• La anotación es rápida, flexible y generalizable, lo que ayuda a la curación y priorización de variantes en varios estudios genéticos.