El estrés reductor de NADH hepático subyace a la variación común en los rasgos metabólicos

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Fisiología Metabólica
• Biología mitocondrial

Sus antecedentes:

• La relación NADH / NAD + celular es crucial en la bioquímica, pero su papel en la conducción de la fisiología metabólica in vivo no está claro.
• El aumento de la relación NADH/NAD+ citosólico hepático, denominado estrés reductivo, está relacionado con la disfunción metabólica.
• El alfa-hidroxibutirato circulante está asociado con alteración de la tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina y enfermedad mitocondrial en humanos.

Objetivo del estudio:

• Investigar las consecuencias metabólicas in vivo de la reducción directa de la relación NADH/NAD+ citosólico hepático.
• Utilizar una nueva herramienta genética, Lactobacillus brevis (Lb) NOX, para evaluar el estrés reductivo.
• Explorar el papel causal del estrés reductor de NADH en la mediación de los efectos de la variación genética en los rasgos metabólicos.

Principales métodos:

• Aplicación in vivo de Lactobacillus brevis (Lb) NOX, una NADH oxidasa bacteriana formadora de agua, en ratones.
• Integración de la metabolomía con la herramienta genética para analizar los cambios metabólicos.
• Evaluación de los metabolitos circulantes, la tolerancia a la glucosa y los niveles hormonales (por ejemplo, FGF21).

Principales resultados:

• Los niveles circulantes de alfa-hidroxibutirato fueron identificados como un marcador robusto para la relación citosólica hepática elevada de NADH/ NAD+ (estrés reductor).
• La aplicación de LbNOX demostró que el estrés reductor de NADH media causalmente el impacto de la variación genética GCKR en los rasgos metabólicos.
• Los principales rasgos metabólicos afectados incluyen los niveles de triglicéridos circulantes, la tolerancia a la glucosa y los niveles de FGF21.

Conclusiones:

• Una relación hepática elevada de NADH/NAD+ es un parámetro metabólico significativo influenciado por la variación genética humana.
• El estrés reductor de NADH juega un papel causal en los rasgos y enfermedades metabólicas clave, incluida la resistencia a la insulina y la dislipidemia.
• Las herramientas genéticas como LbNOX son valiosas para estudiar el "metabolismo causal" y comprender los mecanismos de las enfermedades metabólicas.