Efectos circadianos potenciales en la insuficiencia traslacional para la neuroprotección

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Cronología
• Investigación del ictus

Sus antecedentes:

• Las estrategias neuroprotectoras exitosas en modelos de accidente cerebrovascular en roedores a menudo fallan en ensayos clínicos en humanos.
• Los ciclos circadianos opuestos entre roedores nocturnos y humanos diurnos pueden explicar esta brecha de traducción.
• La mayoría de los accidentes cerebrovasculares humanos ocurren durante la fase diurna activa, en contraste con los ciclos de actividad nocturna de los roedores.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la fase circadiana en la eficacia de las estrategias neuroprotectoras para el ictus.
• Determinar si los diferentes ciclos circadianos entre roedores y humanos contribuyen al fracaso de los tratamientos de ictus en la traducción clínica.
• Evaluar el impacto del ritmo circadiano en la vulnerabilidad del tejido cerebral y la respuesta al tratamiento en modelos experimentales de ictus.

Principales métodos:

• Se han probado tres agentes neuroprotectores (hiperoxia normóbarica, α-fenil-butilo-tercio-nitrón (αPBN), MK801) en modelos de isquemia cerebral focal en roedores.
• Comparación de la eficacia del tratamiento en modelos de ictus en roedores durante el día (fase inactiva) frente a la noche (fase activa).
• Utilizamos imágenes con láser para evaluar la isquemia cerebral y la coloración TUNEL para la muerte celular.
• Mecanismos moleculares investigados en neuronas primarias de ratón bajo ciclos circadianos, evaluando la liberación de especies de glutamato y oxígeno reactivo y la activación del mediador apoptótico / necroptótico.

Principales resultados:

• Todos los tratamientos neuroprotectores probados redujeron el infarto en modelos de ictus en roedores en fase inactiva, pero no en modelos en fase activa.
• Los modelos de ictus en roedores en fase activa mostraron una penumbra isquémica más estrecha y un crecimiento de infarto reducido.
• Las neuronas en la fase activa mostraron menos liberación de glutamato y especies reactivas de oxígeno, y menor señalización apoptótica/necroptótica bajo privación de oxígeno-glucosa.
• αPBN y MK801 sólo redujeron la muerte neuronal en neuronas de fase inactiva.

Conclusiones:

• El ritmo circadiano influye significativamente en la eficacia de los tratamientos neuroprotectores en modelos experimentales de ictus.
• Las diferentes fases circadianas entre roedores y humanos son un factor crítico en el fracaso traslacional de las terapias de accidente cerebrovascular.
• Los futuros estudios de traslación para accidentes cerebrovasculares y otras enfermedades del sistema nervioso central deben tener en cuenta la influencia de los ritmos circadianos en los resultados del tratamiento.