La pantalla CRISPR en las células T reguladoras revela moduladores de Foxp3

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología molecular
• La genética

Sus antecedentes:

• Las células T reguladoras (Treg) son vitales para la homeostasis inmune, pero obstaculizan la inmunidad antitumoral.
• La inestabilidad de Treg, marcada por la pérdida de Foxp3, puede conducir a la autoinmunidad o mejorar las respuestas antitumorales.
• La comprensión de la regulación de Foxp3 es crucial para el desarrollo de terapias basadas en Treg para el cáncer y las enfermedades autoinmunes.

Objetivo del estudio:

• Identificar los programas reguladores de genes que controlan la expresión de Foxp3 en las células Treg primarias de ratón.
• Descubrir nuevos objetivos para modular la función de las células Treg en el cáncer y las enfermedades autoinmunes.

Principales métodos:

• Desarrolló una plataforma de detección conjunta basada en CRISPR para los fenotipos de células Treg.
• Realizó una pantalla de pérdida de función de aproximadamente 500 factores nucleares.
• Se investigó el papel de los moduladores identificados, Usp22 y Rnf20, en la función y estabilidad de las células Treg.

Principales resultados:

• Se identificó la peptidasa 22 (Usp22) específica de la ubiquitina como un regulador positivo que estabiliza la expresión de Foxp3.
• Identificó la proteína 20 del dedo anular (Rnf20) como un regulador negativo de la expresión de Foxp3.
• La ablación de Usp22 específica de Treg condujo a la autoinmunidad y a una inmunidad anti-tumoral deteriorada, que fue rescatada por la ablación de Rnf20, lo que indica un cambio recíproco de ubiquitina.

Conclusiones:

• Descubrieron nuevos moduladores de Foxp3, Usp22 y Rnf20, destacando un mecanismo regulador basado en la ubiquitina.
• Demostró una potente plataforma de detección CRISPR para la genómica funcional en las células Treg primarias.
• Estos hallazgos proporcionan nuevos objetivos para el desarrollo de inmunoterapias Treg para el cáncer y los trastornos autoinmunes.