Secuenciación del genoma completo de una cohorte de inmunodeficiencia primaria esporádica

Área de la Ciencia:

• La genética humana
• Inmunología
• Medicina genómica

Sus antecedentes:

• La inmunodeficiencia primaria (PID) presenta desafíos diagnósticos y terapéuticos, a menudo con inicio en la edad adulta, síntomas variados y fundamentos genéticos poco claros en casos esporádicos.
• La mayoría de los pacientes con EIP se presentan en la edad adulta con desregulación inmune, incluida la autoinmunidad, las alergias y el aumento del riesgo de cáncer, lo que complica el diagnóstico genético.

Objetivo del estudio:

• Mejorar el rendimiento diagnóstico y la comprensión de los factores genéticos que contribuyen a la inmunodeficiencia primaria (PID) a través de la secuenciación de todo el genoma.
• Investigar las funciones de las regiones codificantes y no codificantes, así como las variantes comunes y raras, en la patogénesis de la EIP.

Principales métodos:

• La secuenciación del genoma completo se realizó en una gran cohorte de 1.318 participantes con inmunodeficiencia primaria (PID).
• El análisis incluyó regiones de codificación (en 886 casos de índice) para identificar mutaciones en genes conocidos de PID y nuevos candidatos utilizando un enfoque bayesiano (BeviMed).
• El análisis del genoma no codificante identificó las deleciones regulatorias y los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) exploraron las asociaciones de variantes comunes y la interacción con variantes raras.

Principales resultados:

• Se encontraron mutaciones causantes de la enfermedad en genes monogénicos conocidos de EIP en el 10,3% de los pacientes analizados.
• Se identificaron nuevos genes candidatos asociados con PID, incluido IVNS1ABP, junto con deleciones reguladoras en regiones no codificantes.
• Se encontró evidencia de interacción entre las variantes monogénicas de alta penetración y las variantes comunes (por ejemplo, en los loci PTPN2, SOCS1), lo que explica la penetración y la complejidad variables de PID.

Conclusiones:

• La secuenciación del genoma completo basada en cohorte aumenta significativamente el rendimiento diagnóstico de la inmunodeficiencia primaria (PID).
• Este enfoque profundiza la comprensión de la arquitectura genética en la EIP, incluida la contribución de las variantes no codificantes y las interacciones entre genes.
• Los hallazgos iluminan las vías que influyen en la respuesta inmune humana y destacan la base genética compleja de la EIP.