Los genes complementarios contribuyen a la vulnerabilidad por sesgo sexual en diversos trastornos

Área de la Ciencia:

• La genética
• Inmunología
• La neurociencia

Sus antecedentes:

• Las diferencias basadas en el sexo en la prevalencia de la enfermedad, como las tasas más altas de LES y Sjögren en las mujeres y la esquizofrenia en los hombres, están bien documentadas pero mal comprendidas.
• El locus del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) está genéticamente asociado con estas condiciones, con un enfoque histórico en los genes del antígeno leucocitario humano (HLA).

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de las variaciones genéticas del componente 4 (C4) del complemento dentro del locus MHC en la explicación de los riesgos de enfermedades específicas del sexo.
• Determinar si los alelos del gen C4 contribuyen a la vulnerabilidad diferencial observada en el lupus eritematoso sistémico (LES), el síndrome de Sjögren y la esquizofrenia.

Principales métodos:

• Análisis de las variaciones del gen C4 (C4A y C4B) y su asociación con el riesgo de enfermedad en grandes cohortes.
• Cuantificación de los niveles de proteínas C4 y C3 en el líquido cefalorraquídeo y el plasma para evaluar las diferencias por sexo.
• Examen de la interacción entre los genotipos C4, el sexo y el riesgo de enfermedad del LES, el síndrome de Sjögren y la esquizofrenia.

Principales resultados:

• Las variaciones del gen C4 alteran significativamente el riesgo de LES (7 veces) y el síndrome de Sjögren (16 veces), con C4A ofreciendo una protección más fuerte que C4B.
• Se encontró que los alelos que aumentan el riesgo de esquizofrenia disminuyen el riesgo de LES y el síndrome de Sjögren.
• Los alelos del gen C4 mostraron efectos más fuertes en los hombres que en las mujeres en las tres enfermedades, con variaciones específicas del sexo en el riesgo que van desde 1,7 veces para la esquizofrenia hasta 31 veces para el síndrome de Sjögren.
• Se observaron niveles más altos de proteínas C4 y C3 en el plasma y el líquido cefalorraquídeo de los hombres en comparación con las mujeres.

Conclusiones:

• Las variaciones genéticas del componente 4 (C4) del complemento son un factor significativo en el dimorfismo basado en el sexo de la vulnerabilidad al LES, el síndrome de Sjögren y la esquizofrenia.
• Las diferencias sexuales en los niveles de proteínas del sistema del complemento pueden ser la base de los efectos potentes de los alelos C4 en los hombres y contribuir a las disparidades observadas en la prevalencia de la enfermedad.
• El sistema del complemento está implicado como un contribuyente clave al dimorfismo sexual en la susceptibilidad a varias enfermedades comunes.