Un potenciador distal en el locus de riesgo 11q13.5 promueve la supresión de la colitis por las células T_reg

Área de la Ciencia:

• La genética
• Inmunología
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• Las variaciones genéticas en los elementos reguladores no codificantes (potenciadores) están vinculadas a enfermedades autoinmunes y alérgicas complejas.
• La función de muchos potenciadores asociados a la enfermedad sigue siendo desconocida debido a los desafíos en el estudio de su especificidad de tipo celular y el modelado in vitro.

Objetivo del estudio:

• Investigar la función de un potenciador específico en el locus de riesgo de enfermedad autoinmune y alérgica 11q13.5.
• Aclarar el mecanismo por el cual este potenciador regula la expresión génica en las células inmunes y su papel en la patología de la enfermedad.

Principales métodos:

• Análisis de la pérdida de función de los homólogos del potenciador en ratones mediante síntesis compartida.
• Se ha investigado la función potenciadora en las células T reguladoras de CD4+.
• Utilizó la activación de CRISPR (CRISPRa) para el mapeo funcional del locus 11q13.5 en células humanas.

Principales resultados:

• Se identificó un potenciador distal en 11q13.5 funcional en las células T reguladoras de CD4+, esencial para suprimir la colitis.
• Este potenciador media la expresión impulsada por la señal de Lrrc32 (que codifica GARP) mediante el reclutamiento de STAT5 y NF-κB.
• Los ratones que carecen del potenciador muestran una reducción de la expresión de GARP en las células Treg y una disminución de la supresión de la colitis; las variantes humanas del potenciador se correlacionan con una reducción de la expresión de GARP.

Conclusiones:

• El potenciador 11q13.5 es crítico para la expresión de GARP en las células Treg y la homeostasis inmune, proporcionando un vínculo mecanicista con las enfermedades autoinmunes y alérgicas.
• El GARP surge como un objetivo terapéutico potencial para las enfermedades inmunomediadas asociadas con este locus.