Desarrollo de fármacos de proteínas covalentes a través de terapias reactivas habilitadas por proximidad

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología molecular
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• Los medicamentos covalentes ofrecen ventajas terapéuticas sobre los no covalentes para enfermedades complejas.
• El desarrollo de fármacos de proteínas covalentes ha sido un desafío debido a la incapacidad inherente de las proteínas para formar enlaces covalentes con los objetivos.

Objetivo del estudio:

• Introducir un nuevo enfoque terapéutico reactivo basado en la proximidad (PERx) para la generación de fármacos proteicos covalentes.
• Diseñar la proteína de muerte celular programada humana-1 (PD-1) para unirse selectivamente a PD-L1 de manera covalente.

Principales métodos:

• Utilizó la expansión del código genético para incorporar el aminoácido biorreactivo fluorosulfato-L-tirosina (FSY) en PD-1.
• Se ha demostrado una reacción selectiva covalente entre FSY en PD-1 y una histidina proximal en PD-L1 tras la interacción objetivo.
• Se evaluó la eficacia in vitro e in vivo del PD-1 (FSY) en ratones inmunizados.

Principales resultados:

• La ingeniería PD-1 ((FSY) logró una unión selectiva e irreversible a PD-L1.
• PD- 1 ((FSY) covalente demostró una eficacia antitumoral significativamente mejorada en comparación con el PD- 1 de tipo salvaje no covalente.
• La eficacia terapéutica del PD- 1 fue comparable o superior al tratamiento con anticuerpos anti- PD- L1.

Conclusiones:

• El enfoque PERx proporciona una plataforma versátil para crear aglutinantes de proteínas covalentes a partir de pares de proteínas que interactúan.
• Esta tecnología permite la orientación de proteínas covalentes específicas, abriendo nuevas vías terapéuticas para las enfermedades.
• La tecnología PERx supera las limitaciones de los fármacos proteicos no covalentes convencionales, ofreciendo un mayor potencial terapéutico.