IL-18BP es un punto de control inmunológico secretado y una barrera para la inmunoterapia con IL-18

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología del cáncer
• Desarrollo terapéutico

Sus antecedentes:

• Las citocinas son inmunoterapias establecidas para el cáncer avanzado, pero tienen una eficacia y tolerabilidad limitadas.
• La vía de la interleucina-18 (IL-18) es prometedora para mejorar la inmunidad antitumoral, sin embargo, las terapias recombinantes anteriores con IL-18 carecían de eficacia clínica.
• La proteína de unión a la IL-18 (IL-18BP), un receptor señuelo, está regulada al alza en los tumores e impide la actividad antitumoral de la IL-18.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la IL-18BP en la limitación de la eficacia de la inmunoterapia con IL-18.
• Diseñar una nueva variante de IL-18 resistente a la inhibición de IL-18BP.
• Evaluar el potencial terapéutico de esta IL-18 diseñada en modelos de cáncer preclínicos.

Principales métodos:

• La evolución dirigida se utilizó para crear una variante IL-18 (DR-18) resistente al señuelo.
• Se evaluó la capacidad de DR-18 para superar la inhibición de IL- 18BP y mantener el potencial de señalización.
• Los efectos antitumorales de DR-18 se evaluaron en modelos de tumores de ratón, analizando las poblaciones de células T y la actividad de las células asesinas naturales.

Principales resultados:

• El DR-18 modificado demostró potentes efectos antitumorales en modelos de ratón, a diferencia de la IL-18 de tipo salvaje.
• DR-18 promovió las células T efectoras polifuncionales CD8+ y las células T CD8+ precursoras de TCF1+ tipo tallo expandido.
• DR-18 disminuyó las células T CD8+ agotadas (TOX+) y aumentó la actividad de las células asesinas naturales, tratando eficazmente los tumores resistentes a la terapia anti-PD-1 y carentes de MHC clase I.

Conclusiones:

• La IL-18BP es una barrera significativa para la inmunoterapia contra el cáncer basada en la IL-18.
• La IL-18 (DR-18) resistente al señuelo de ingeniería representa una estrategia terapéutica prometedora para superar la resistencia del tumor.
• La vía IL-18 tiene un potencial sustancial para el desarrollo de inmunoterapias contra el cáncer de próxima generación.