La mutación de parada FLT3 aumenta el nivel de ligando FLT3 y el riesgo de enfermedad autoinmune de la tiroides

Área de la Ciencia:

• La genética
• Inmunología
• En el campo de la oncología

Sus antecedentes:

• La enfermedad autoinmune de la tiroides (AITD) es un trastorno autoinmune frecuente con alta heredabilidad.
• La comprensión de los fundamentos genéticos de la AITD es crucial para identificar los mecanismos de la enfermedad y los posibles objetivos terapéuticos.

Objetivo del estudio:

• Identificar nuevas variantes genéticas asociadas con la enfermedad autoinmune de la tiroides a través de un estudio de asociación a gran escala en todo el genoma.
• Investigar las consecuencias funcionales y los efectos pleiotrópicos de las variantes identificadas en otras neoplasias autoinmunes y hematológicas.

Principales métodos:

• Se realizó un estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) en el que participaron 30 234 casos y 725 172 controles de Islandia y el Biobanco del Reino Unido.
• Se utilizó la secuenciación de ARN para analizar el impacto funcional de una variante intrónica clave en el gen FLT3 (rs76428106-C).
• Se evaluó la asociación de rs76428106-C con otras enfermedades autoinmunes y leucemia mieloide aguda.

Principales resultados:

• Se identificaron 99 variantes de secuencia en 93 loci asociados con AITD, con 84 variantes recientemente reportadas.
• Una variante intrónica de baja frecuencia en FLT3 (rs76428106-C) mostró la asociación más fuerte con el riesgo de TIA (OR=1,46).
• rs76428106-C también está asociado con lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad celíaca y leucemia mieloide aguda, y conduce a un truncamiento de la proteína FLT3 y a un aumento de los niveles de ligando FLT3.

Conclusiones:

• Una predicción de pérdida de función de la mutación de la línea germinal en FLT3 (rs76428106-C) contribuye a AITD y otras enfermedades autoinmunes.
• El mecanismo de la variante FLT3 implica una reducción de la longitud total de FLT3, un aumento del ligando FLT3 y una predisposición a la leucemia mieloide aguda.
• Este estudio destaca FLT3 como un factor genético significativo en la autoinmunidad y las neoplasias hematológicas.