La herencia monogénica y poligénica se convierten en instrumentos para la selección clonal

Área de la Ciencia:

• La genética
• Hematología
• La genómica

Sus antecedentes:

• La hematopoyesis clonal, común con la edad, involucra células sanguíneas expandidas con mutaciones somáticas, aumentando el riesgo de cáncer de sangre.
• Las investigaciones existentes muestran diversas alteraciones cromosómicas en los clones de sangre, pero los impulsores de la expansión del clon no están claros.

Objetivo del estudio:

• Identificar genes, mutaciones y procesos biológicos que confieren una ventaja selectiva a los clones de sangre mutantes.
• Analizar la relación entre las mutaciones adquiridas y la variación genética heredada en una cohorte grande.

Principales métodos:

• Análisis de los datos de genotipo de 482,789 participantes del Biobanco del Reino Unido.
• Identificación y análisis de 19.632 alteraciones cromosómicas autosómicas.
• Investigación de las asociaciones entre las variantes hereditarias y la pérdida de heterocigosidad por copia neutra adquirida (CN-LOH).

Principales resultados:

• 52 variantes raras heredadas en 7 genes aumentaron significativamente la vulnerabilidad a la hematopoyesis clonal con mutaciones específicas de CN-LOH.
• Las mutaciones adquiridas reemplazan o duplican sistemáticamente los alelos de riesgo heredados en genes que incluyen MPL, FH, NBN, MRE11, ATM, SH2B3 y TM2D3.
• Las mutaciones CN-LOH promovieron el reemplazo de segmentos cromosómicos homólogos, aumentando el impulso poligénico para la proliferación de células hematopoyéticas.

Conclusiones:

• La variación genética heredada interactúa con las mutaciones adquiridas para impulsar la hematopoyesis clonal.
• Los genes específicos involucrados en la respuesta al daño del ADN (MRE11, NBN, ATM) y la auto-renovación de las células madre (MPL, SH2B3) están implicados.
• La interacción entre mutaciones heredadas y adquiridas presenta desafíos para mantener la producción de células sanguíneas durante toda la vida.