El reconocimiento de las proteínas de semáforina por la toxina letal de P. sordellii revela los principios de la...

Área de la Ciencia:

• Microbiología
• Toxicología
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• Las clostridias patógenas producen toxinas que causan graves daños en los tejidos.
• La toxina letal de Paeniclostridium sordellii (TcsL) induce el shock tóxico, a menudo en las infecciones ginecológicas.
• TcsL comparte similitud con Clostridioides difficile TcdB pero se dirige al endotelio vascular, a diferencia del epitelio del colon de TcdB que se dirige a través de los receptores Frizzled.

Objetivo del estudio:

• Identificar los receptores explotados por TcsL para la entrada en el endotelio vascular.
• Para aclarar el mecanismo molecular detrás del distinto tropismo tisular de TcsL en comparación con TcdB.

Principales métodos:

• El cribado CRISPR/Cas9 para identificar los receptores TcsL.
• Microscopía criolectrónica (crio-EM) para determinar la estructura de la TcsL unida a su receptor.
• Mutagénesis dirigida al sitio para alterar la especificidad de unión de la toxina.

Principales resultados:

• Se identificaron las semaforinas SEMA6A y SEMA6B como receptores de TcsL.
• SEMA6A recombinante demostró efectos protectores contra el edema inducido por TcsL en ratones.
• Cryo-EM reveló que TcsL se une a SEMA6A usando la misma región que se une a Frizzled en TcdB, con 15 mutaciones que cambian la especificidad.

Conclusiones:

• Las semaforinas se han confirmado como receptores fisiológicamente relevantes para la TcsL.
• El estudio revela la base estructural para la unión diferencial al receptor y la orientación del tejido entre TcsL y TcdB.
• Los hallazgos proporcionan información sobre la patogénesis de las infecciones por P. sordellii y las posibles estrategias terapéuticas.