Bases estructurales de la activación y señalización del receptor de quimiocinas CXC 2

Área de la Ciencia:

• Biología estructural
• Farmacología molecular
• Inmunología

Sus antecedentes:

• Las quimiocinas y sus receptores son cruciales para la migración celular en procesos biológicos y enfermedades como la inflamación y el cáncer.
• Si bien se estudia la estructura y el reconocimiento de los receptores de quimiocinas, la activación endógena inducida por quimiocinas y el acoplamiento de proteínas G siguen siendo menos conocidos.

Objetivo del estudio:

• Elucidar los mecanismos estructurales de la activación endógena de los receptores de quimiocinas y el acoplamiento de las proteínas G.
• Proporcionar información estructural sobre el desarrollo de nuevas terapias dirigidas al sistema de quimiocinas.

Principales métodos:

• Microscopía cryoelectrónica (cryo-EM) para determinar la estructura del receptor de quimioquina CXC 2 (CXCR2) humano activado unido a la interleucina-8 (IL-8) y a la proteína G_i.
• Cristalografía de rayos X para obtener la estructura de CXCR2 unido a un antagonista alostérico diseñado.

Principales resultados:

• Se reveló un modo único de unión superficial entre IL-8 (CXCL8) y CXCR2.
• Detallado las interacciones entre CXCR2 y la proteína G_i.
• Caracterizó el proceso distinto de activación de CXCR2 de estados inactivos a activos.
• Antagonismo competitivo demostrado de los receptores de quimiocinas por parte de moléculas pequeñas.

Conclusiones:

• Los hallazgos proporcionan una comprensión estructural de la activación del receptor acoplado a la proteína G por proteínas endógenas.
• Ofrece ideas para el diseño racional de terapias dirigidas al sistema de quimiocinas con perfiles farmacológicos mejorados.