Los patrones de unión genómica de la proteína O1 de la caja de bifurcación revelan su papel único en la hipertrofia...

Área de la Ciencia:

• Biología cardiovascular
• Biología molecular
• Regulación genética

Sus antecedentes:

• La hipertrofia cardíaca implica cambios significativos en la expresión génica y un aumento en el tamaño de los cardiomiocitos.
• La actividad de la ARN polimerasa II (pol II), incluido el reclutamiento de novo y el alargamiento de la transcripción, subyace a estos cambios.
• El papel de los factores de transcripción, como la proteína O1 (FoxO1), en la regulación diferencial de estos procesos pol II durante la hipertrofia cardíaca es en gran medida desconocido.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de FoxO1 en la regulación de la expresión génica y la dinámica del pol II durante el crecimiento hipertrófico cardíaco.
• Para explorar el alcance de la regulación genética de FoxO1 en el corazón bajo estímulos hipertróficos.

Principales métodos:

• Se realizó secuenciación profunda de inmunoprecipitación de la cromatina FoxO1 (ChIP-seq) en corazones de ratón sometidos a inyección de isoproterenol o constricción aórtica transversal.
• Los datos de FoxO1 ChIP-seq se integraron con los datos de pol II ChIP-seq para analizar la unión de FoxO1 en relación con el reclutamiento y el alargamiento de pol II.
• La función de FoxO1 se evaluó in vitro e in vivo utilizando estrategias de eliminación o eliminación en el contexto de la hipertrofia de los cardiomiocitos.

Principales resultados:

• La unión a la cromatina FoxO1 aumentó durante la hipertrofia cardíaca, correlacionándose positivamente con su extensión.
• FoxO1 se une a los promotores de un alto porcentaje de genes expresados cardíacamente, con un aumento de la unión después de la constricción aórtica transversal.
• La unión de FoxO1 se elevó en los genes regulados por el reclutamiento, la pérdida y la pausa de liberación de pol II, con un papel significativo en este último.
• La eliminación de FoxO1 impidió el crecimiento hipertrófico de los cardiomiocitos y redujo la expresión de genes inducibles clave.

Conclusiones:

• FoxO1 media el crecimiento hipertrófico cardíaco a través de la regulación del reclutamiento y la pausa de liberación de pol II de novo.
• La mayoría de los genes ligados a FoxO1 y regulados por pol II después de la sobrecarga de presión implican la liberación de pausa de pol II.
• Estos hallazgos destacan la amplia función reguladora de la transcripción de FoxO1 en la hipertrofia cardíaca, lo que sugiere su potencial como objetivo terapéutico.