La ubiquitinación de la proteína del sobre impulsa la entrada y la patogénesis del virus del Zika

Área de la Ciencia:

• Virología
• Biología molecular
• Inmunología

Sus antecedentes:

• El virus Zika (ZIKV), un flavivirus, causa trastornos neurológicos congénitos y se replica en los tejidos reproductivos.
• A diferencia de otros flavivirus, el tropismo y la patogénesis únicos de ZIKV no se comprenden completamente.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la ubiquitinación de proteínas en la replicación y la patogénesis del ZIKV.
• Identificar la ubiquitina ligasa E3 específica involucrada y el mecanismo de ubiquitinación.

Principales métodos:

• Se investigó la ubiquitinación de la proteína de la envoltura de ZIKV (E) utilizando TRIM7 (ligasa de ubiquitina E3) y la poliubiquitinación ligada a Lys63 (K63).
• Se analizó la replicación de ZIKV en ratones con knockout Trim7 y se evaluó el impacto de la ubiquitinación en la entrada viral utilizando la interacción con el receptor TIM1 (HAVCR1).
• Mutantes del ZIKV recombinantes generados y probados que carecen de ubiquitinación en células humanas, ratones y mosquitos. Se utilizaron anticuerpos monoclonales contra la poliubiquitina ligada a K63 para ensayos de neutralización.

Principales resultados:

• La proteína ZIKV E es poliubiquitinada por TRIM7 a través de cadenas ligadas a K63, lo que mejora la fijación y la entrada del virus.
• El ZIKV se replica con menos eficiencia en ratones knockout del Trim7.
• Las cadenas de poliubiquitina ligadas a K63 interactúan con el receptor TIM1, facilitando la entrada del virus en las células y el tejido cerebral.
• Los mutantes ZIKV con deficiencia de ubiquitinación se atenuan en células humanas y ratones, pero no en mosquitos.
• Los anticuerpos monoclonales contra la poliubiquitina ligada a K63 neutralizan el ZIKV y reducen la viremia.

Conclusiones:

• La ubiquitinación de la proteína ZIKV E es un determinante clave de la entrada viral, el tropismo tisular y la patogénesis.
• La ubiquitinación ligada a K63 o la interacción TIM1 presenta una estrategia terapéutica potencial contra el ZIKV.