Los genes de pluripotencia de las células madre Klf4 y Oct4 regulan los cambios fenotípicos complejos de SMC críticos...

Área de la Ciencia:

• Biología cardiovascular
• Medicina celular y molecular
• Investigación de la aterosclerosis

Sus antecedentes:

• Las lesiones ateroscleróticas avanzadas representan una amenaza significativa para la salud mundial, que conduce al infarto de miocardio y al accidente cerebrovascular.
• La comprensión de la composición celular y los mecanismos que impulsan la estabilidad de la placa en la aterosclerosis en etapa avanzada sigue siendo limitada.

Objetivo del estudio:

• Identificar y caracterizar exhaustivamente todos los tipos de células dentro de las lesiones ateroscleróticas avanzadas en humanos y ratones.
• Para aclarar el origen y la plasticidad funcional de las células derivadas de células del músculo liso (SMC) en la patogénesis de la placa.
• Investigar el papel de Klf4 en la regulación de las transiciones fenotípicas de SMC y su impacto en el desarrollo de la lesión.

Principales métodos:

• Secuenciación de ARN unicelular de muestras de endarterectomía carotídea humana y lesiones ateroscleróticas en ratones.
• Rastreo del linaje endotelial y SMC en ratones, incluidos los modelos de rastreo del doble linaje.
• Secuenciación de inmunoprecipitación de cromatina (ChIP-seq) y secuenciación de ARN a granel para analizar la regulación génica.

Principales resultados:

• Se observó una notable similitud transcriptómica entre las lesiones ateroscleróticas de ratones y humanos.
• Las células derivadas de SMC mostraron una extensa plasticidad fenotípica, formando grupos distintos, incluida una población similar a la de los condrocitos y un fenotipo celular "pionero".
• El knockout de Klf4 específico de SMC alteró significativamente las firmas genómicas y redujo los fenotipos similares a los condrocitos y osteogénicos, destacando el papel regulador de Klf4.

Conclusiones:

• Las células derivadas de SMC en lesiones ateroscleróticas avanzadas exhiben una mayor plasticidad fenotípica de lo que se entendía anteriormente.
• Klf4 juega un papel crítico en la regulación de las transiciones de SMC a múltiples fenotipos, incluidas las células osteogénicas Lgals3+.
• Estas transiciones dependientes de Klf4 pueden ser perjudiciales para la patogénesis de la placa de la aterosclerosis en etapa tardía, contribuyendo potencialmente a la calcificación y la desestabilización.