Descubrimiento y ingeniería de la biosíntesis de alcaloides de colchicina

Área de la Ciencia:

• La bioquímica de las plantas y la biosíntesis de compuestos medicinales.
• Ingeniería metabólica y biología sintética.

Sus antecedentes:

• Muchas terapias derivadas de plantas se aíslan directamente de las plantas, con un conocimiento incompleto de sus vías biosintéticas.
• La colchicina, un medicamento antiinflamatorio aprobado por la FDA, proviene de especies vegetales específicas, pero su biosíntesis no se comprende completamente.

Objetivo del estudio:

• Para dilucidar la vía biosintética casi completa de la colchicina sin conocimiento previo de genes, genoma o herramientas genéticas del huésped.
• Identificar genes y enzimas clave involucradas en la formación del anillo tropolono y farmacóforo únicos de la colchicina.

Principales métodos:

• Utilizó la transcriptómica, la lógica metabólica y la reconstitución de vías para descubrir genes biosintéticos.
• Se identificaron ocho genes de Gloriosa superba responsables de la síntesis de la N-formildemocolcina, un precursor de la colchicina.
• Caracterizó una nueva enzima del citocromo P450 que cataliza una reacción crucial de expansión del anillo.

Principales resultados:

• Descubrió ocho genes en Gloriosa superba para la biosíntesis de N-formildemocolcina, un precursor de la colchicina.
• Identificó un citocromo P450 no canónico único involucrado en la expansión del anillo crítico para el andamio de la colchicina.
• Diseñó una vía de 16 enzimas en Nicotiana benthamiana para producir N-formildemocolcina a partir de fenilalanina y tirosina.

Conclusiones:

• Se ha establecido una ruta metabólica para los alcaloides de colchicina que contienen tropolona.
• Proporcionó información sobre las vías metabólicas de las plantas para generar compuestos bioactivos complejos a partir de aminoácidos simples.
• Demostró el potencial para la ingeniería de la biosíntesis de compuestos medicinales derivados de plantas en huéspedes heterólogos.