Metabolito secundario conjugado con nitrógeno bifuncional dirigido al ribosoma

Área de la Ciencia:

• Microbiología
• Química de los productos naturales
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• Los microorganismos pueden producir múltiples antibióticos, pero las funciones conjuntas son raras.
• El productor de everninomicina Micromonospora carbonacea contiene metabolitos no descubiertos.
• La resistencia a los antibióticos requiere nuevas estrategias terapéuticas.

Objetivo del estudio:

• Para investigar los genes que codifican la oxidasa en Micromonospora carbonacea.
• Caracterizar los nuevos compuestos antibióticos producidos por el organismo.
• Explorar el mecanismo de acción y el potencial de estos nuevos conjugados.

Principales métodos:

• Análisis funcional genético de los genes que codifican la oxidasa.
• Aislamiento y aclaración estructural de nuevos antibióticos (everninomicinas N, O y P).
• Estudios de unión ribosómica, incluidos los ensayos de desplazamiento de ligandos y de protección química.
• Análisis de los perfiles de mutación de resistencia.

Principales resultados:

• Descubrimiento de las everninomicinas N y O, conjugados de everninomicina y rosamicina unidos por una fracción de nitrón.
• Identificación de la everninomicina P como el precursor, formado por condensación no enzimática.
• La everninomicina P se une tanto al macrolido como a los sitios ribosómicos de la ortosomicina.
• Superar las mutaciones de resistencia apuntando a los sitios de unión ortogonales.

Conclusiones:

• Demostración de una estrategia para el acoplamiento de farmacóforos antibióticos ortogonales.
• Tolerancia revelada a la modificación covalente significativa de los antibióticos.
• Propuso un nuevo enfoque para combatir la resistencia a los antibióticos a través de la orientación en dos sitios.